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Ang II通过调控TWIK1钾通道影响DRG神经元兴奋性，AT2R主导短期上调，AT1R长期抑制，与重复注射引发的机械痛觉过敏相关。
双孔钾（K2P）通道控制神经元的静息膜电位，当其表达或功能下降时会导致疼痛敏感性增强。弱向内整流钾离子通道1（TWIK1）中的P结构域串联存在，在整个神经系统中广泛表达，但关于其在背根神经节（DRG）神经元中的调控机制知之甚少。由于肾素-血管紧张素系统（RAS）的成分可以调节感觉兴奋性，我们研究了血管紧张素II（Ang II）及其受体AT1R和AT2R是否能够调控TWIK1的表达。利用原代DRG细胞培养，我们发现Ang II在体外1-2天内显著增加了TWIK1的mRNA和蛋白质水平。定量免疫细胞化学分析显示了受体特异性效应：TWIK1在1天时的上调主要依赖于AT2R，而AT1R的贡献较小。TWIK1表达在2天后下降，但仍对受体阻断敏感。为了验证其生理相关性，我们将Ang II注射到成年大鼠的后爪皮层中。多次（而非单次）注射Ang II会导致L5 DRG神经元和NF200阳性皮肤末梢中的TWIK1表达适度降低。这种降低伴随着轻微的机械敏感性增强，但冷敏感性没有变化。这些体内实验结果与中型和大型DRG神经元中AT1R的优先表达一致，并且与体外实验结果相符，即当AT1R保持活性时，TWIK1的表达下调最为明显。这些结果表明TWIK1是Ang II信号传导在感觉神经元中的下游靶点，提示RAS依赖性的K2P通道调控可能影响神经元兴奋性，并参与疼痛相关过程。
本研究表明，作为血压和炎症关键调节因子的血管紧张素II可以直接改变TWIK1的水平，而TWIK1是一种有助于维持感觉神经元电稳定的钾通道。由于TWIK1活性降低会使神经元更容易兴奋，这些发现揭示了血管紧张素II信号传导如何可能导致疼痛敏感性增强。我们确定了哪些血管紧张素受体在神经元中调控TWIK1，并发现反复暴露于血管紧张素II会降低触觉纤维中的TWIK1表达，并略微增加机械敏感性。这项工作将肾素-血管紧张素系统与神经元兴奋性联系起来，为治疗疼痛相关疾病提供了新的途径。
作者声明没有利益冲突。
由于缺乏合适的数字存储库，本研究生成和分析的数据集目前无法公开获取，但可根据合理请求向通讯作者获取。
为了保证透明度，与本文相关的同行评审文件可在https://doi.org/10.1002/jnr.70127处获取。
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