摘要6741：三级淋巴组织（TLS）相关的免疫回路决定了对曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）以及二者的联合制剂（DTP）在HER2高表达的早期乳腺癌患者中的治疗反应 免费

HER2富集型乳腺癌化疗-free联合疗法DTP的研究，通过单细胞RNA测序和空间转录组学分析，发现 tertiary lymphoid structure（TLS）中Tfh细胞、树突状细胞与B细胞的协同作用是疗效关键机制，非响应者存在抑制性信号通路。

打开图形查看器

摘要

背景：

在HER2阳性的乳腺癌中，结合HER2靶向治疗和免疫检查点阻断的无化疗方案正成为有前景的治疗策略。在我们进行的II期试验中，使用德瓦卢单抗（durvalumab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab，简称DTP）治疗ER阴性、PR阴性且HER2阳性的肿瘤（BluePrint®），病理完全缓解（pCR）率达到49%，表明这部分患者对免疫治疗有反应。为了明确这种无化疗方案产生疗效和耐药性的细胞机制，我们对配对的肿瘤样本进行了单核RNA测序和空间转录组分析。

方法：

对37对治疗前和手术后的肿瘤样本进行了snRNA测序，以分析免疫细胞组成、功能状态和细胞谱系动态。根据残留癌症负荷（Residual Cancer Burden，RCB）对患者进行分层：RCB-0的患者被视为响应者（n=18），RCB-2/3的患者被视为非响应者（n=6）。细胞身份信息被转移到Xenium 5K空间转录组数据中，以评估细胞在肿瘤微环境中的定位和相互作用。

结果：

我们共获得了470,997个高质量的单核细胞，其中包括168,516个免疫细胞。治疗前的响应者样本中CD4+滤泡辅助T细胞（CD4⁺CXCL13⁺PD-1⁺ Tfh）、CD8+组织驻留记忆T细胞（CD8+ Hobit+ Trm）和CD8+耗竭T细胞（CD8+Tim3+PD-1+ Tex）的比例较高，同时LAMP3+成熟树突状细胞（mDCs）和幼稚B细胞的数量也较多。空间映射显示，Tfh、mDCs和B细胞亚群在多个成熟阶段的三级淋巴组织（Tertiary lymphoid structures，TLS）中共同存在。CellChat分析表明，响应者的Tfh-mDC-B细胞通信网络较为协调，其中CXCL13介导的B细胞募集、CD40和CD28共刺激以及支持TLS成熟的细胞因子通路较为活跃。相比之下，非响应者主要激活了抑制性信号通路，表现为CD22介导的抑制作用、BTLA-HVEM免疫抑制以及趋化因子引导作用减弱，这与B细胞激活失败的情况一致。

结论：

综合单核细胞和空间转录组分析表明，在HER2阳性的早期乳腺癌中，Tfh-B细胞以及树突状细胞-B细胞之间的协调相互作用在TLS内空间有序地组织，是决定DTP治疗效果的关键因素。

引用格式：

Mailin Li, Xen Ping Hoi, Jenying Deng, Junjun Zheng, Rabia Hashmani, Recep Bayraktar, Wei Qian, Jianying Zhou, Jian Guan, Kai Sun, Hanh Mai, Tiffany Sheu, Susan Haley, Mary Schwartz, Sunil Mathur, Stephen T. Wong, Fotis Nikolo, Keith Syson Chan, Polly Niravath, Jenny C. Chang. 三级淋巴组织（TLS）相关的免疫回路决定了HER2阳性早期乳腺癌患者对德瓦卢单抗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（DTP）的治疗反应 [摘要]。发表于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第一部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6741。