SOLAR-1试验中，Alpelisib联合氟维司汀治疗效果的基因组决定因素

PIK3CA突变型HR+HER2-乳腺癌患者接受alpelisib联合fulvestrant治疗显著延长无进展生存期（PFS）达11.01个月，且低TMB和FGFR1/FGFR2突变患者获益更明显。机器学习模型识别出ECOG状态、CDK4/6抑制剂使用史及PTEN/TP53突变是影响PFS的关键因素。

亮点

• 对于具有 PIK3CA 突变且 HR+、HER2− 的乳腺癌（ABC）患者，无论是否存在其他基因突变，接受阿培利西布（alpelisib）联合氟维司坦（fulvestrant）治疗均可显著延长无进展生存期（PFS）。

• 在肿瘤突变负荷最低的四分位数患者以及具有 FGFR1 或 FGFR2 突变的患者中，阿培利西布联合氟维司坦的治疗效果更为显著。

• 机器学习模型识别出影响 PFS 的多种因素，包括基因突变。

摘要

背景

大约 40% 的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2–）的晚期乳腺癌（ABC）患者存在 PIK3CA 突变，这会导致内分泌治疗耐药性。阿培利西布是一种 α-选择性的磷脂酰肌醇 3-激酶抑制剂和降解剂，根据 SOLAR-1 试验的结果，其与氟维司坦联合使用被批准用于治疗具有 PIK3CA 突变的 HR+、HER2− ABC 患者。除了 PIK3CA 突变外，其他基因突变也与该患者群体的预后不良和治疗反应有限相关。

患者与方法

在这项回顾性分析中，我们对 SOLAR-1 试验中的 398 名患者（237 名 PIK3CA 突变患者，161 名 PIK3CA 野生型患者）进行了基于组织的下一代测序。仅对 PIK3CA 突变患者进行了无进展生存期（PFS）的相关性分析。

结果

PIK3CA 突变患者和 PIK3CA 野生型患者的基因组特征存在差异。在 PIK3CA 突变患者组中，接受阿培利西布联合氟维司坦治疗的患者中位无进展生存期为 11.01 个月，而接受安慰剂联合氟维司坦治疗的患者中位无进展生存期为 5.55 个月（P = 0.0004）。肿瘤突变负荷最低的四分位数患者以及具有 FGFR1 或 FGFR2 突变的患者从阿培利西布联合氟维司坦治疗中获益更多（分别为 18.5 个月和 3.22 个月；HR = 0.38；95% CI 0.21–0.68）。具有 MYC 或 RAD21 突变的患者从该治疗方案中获益有限。Cox 模型和多任务机器学习模型确定，较低的东部合作肿瘤学组（Eastern Cooperative Oncology Group）体力状态、既往使用过 cyclin 依赖性激酶 4/6 抑制剂（CDK4/6i）治疗，以及 PTEN 或 TP53 突变是影响 PIK3CA 突变患者 PFS 的不利因素。

结论

阿培利西布联合氟维司坦可为具有 PIK3CA 突变、HR+、HER2− 的乳腺癌患者带来临床益处，无论其是否存在其他伴随基因突变（包括那些与内分泌治疗或 CDK4/6 抑制剂耐药性相关的突变）。机器学习模型识别出影响 PFS 的多种因素，包括基因突变。