引言
慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）是西方世界最常见的白血病，主要影响老年人，确诊时的中位年龄为 72 岁。在过去十年里，随着靶向药物的引入，CLL 的治疗发生了巨大变革。传统的化疗免疫治疗方案，像氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单抗（FCR）、苯达莫司汀 + 利妥昔单抗（BR）或者苯丁酸氮芥 + 奥滨尤妥珠单抗（ClbO），在现行指南中几乎已被新型口服药物完全取代，比如布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂，以及 BCL2 定向疗法，像维奈克拉（venetoclax）联合 CD20 抗体或 BTK 抑制剂。
早期指南会根据患者的遗传和生物学风险特征来区分疾病特异性风险，还会考虑患者的体能和年龄。但现在靶向治疗的耐受性突破了这些界限，指南建议更关注患者的特定共病或脆弱因素，例如肾功能损害是基于维奈克拉治疗的相对禁忌证，心脏共病可能是避免使用基于 BTK 抑制剂治疗的原因。值得注意的是，现行指南中，虚弱患者通常被认为更适合接受最佳支持治疗，而非针对疾病的治疗，不过目前对于如何确定虚弱程度还没有达成共识。
靶向药物的广泛应用基于一系列试验，这些试验表明其在 “老年” 或 “体能不佳” 患者中的优越性。以伊布替尼（ibrutinib）为例，它部分基于 RESONATE2 试验的结果被批准作为一线治疗药物。在该试验中，伊布替尼对比 ClbO 展现出无进展生存期（progression-free survival，PFS）的优势，7 年 PFS 率伊布替尼为 59%，而苯丁酸氮芥仅为 9% ，并且总生存期有显著改善，风险比（hazard ratio，HR）为 0.453（95% CI：0.276 - 0.743）。在 Alliance A041202 试验中，比较伊布替尼 + 利妥昔单抗与苯达莫司汀 + 利妥昔单抗，也证实了这一结果。第二代 BTK 抑制剂，如阿卡替尼（acalabrutinib）和泽布替尼（zanubrutinib），在体能不佳的患者中也优于基于苯丁酸氮芥的疗法，而且在复发情况下与伊布替尼头对头比较时，至少同样有效，副作用却更少，尤其是心血管毒性，如房颤或高血压的发生率降低。
同样，CLL14 试验是维奈克拉 + 奥滨尤妥珠单抗（VenO）获批用于有基础疾病患者的依据，在最近公布的 6 年随访中显示，与 ClbO 相比，PFS 有显著改善，HR 为 0.4（95% CI：0.31 - 0.52； p< 0.0001）。在 GLOW 试验中，针对年龄较大（<65 岁）或体能不佳（累积疾病评分量表（Cumulative Illness Rating Scale，CIRS）>6 / 肌酐清除率 < 70mL/min）的患者，BCL2 和 BTK 定向疗法联合使用，与 ClbO 相比，HR 为 0.21（95% CI：0.14 - 0.33； p< 0.0001），显示出有效性。
最后，在 CLL13/GAIA 试验中出现的联合所有治疗方式进行限时但高效治疗的理念，在 AllianceA041702 试验中也有应用，该试验比较了 70 岁及以上患者中伊布替尼 + 维奈克拉 + 奥滨尤妥珠单抗与伊布替尼 + 奥滨尤妥珠单抗的疗效。不过，由于三联疗法组中 COVID - 19 死亡人数增加，在 PFS 分析中，三联疗法不如伊布替尼 + 奥滨尤妥珠单抗，HR 为 1.2（95% CI：0.73 - 1.97）。
尽管上述试验主要针对年龄较大或根据 CIRS 评分及肾功能判断体能不佳的患者，但报告的中位年龄约为 71 岁，且尚未对 80 岁及以上的老年患者进行亚组分析。此外，临床试验常常排除卡氏功能状态评分（Karnofsky scales）<70% 或东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）>1 的患者，这进一步限制了试验结果在部分老年患者中的适用性，比如那些依赖轮椅或助行器的老人。
年龄差异的影响
虽然靶向药物的作用机制与患者年龄无关，但数据显示，随着患者年龄增长和体能下降，治疗效果会降低，推测原因是药物疗效受影响，进而导致患者治疗依从性下降。
80 岁以上的患者占 CLL 确诊患者的 20% ，但在临床试验中仅占约 5% ，这表明即使是针对老年和体能不佳患者的试验，也倾向于排除 80 岁以上的患者，尽管他们的疾病发展轨迹可能与年轻患者不同。
随着年龄增长，患者共病的发生率和严重程度都更高，这会影响治疗耐受性甚至总生存期，与患者的实际年龄无关。此外，虚弱是一种症状复合体，表现为生理储备减少，对压力源的脆弱性增加，其在老年人中的患病率更高，但也可能出现在年轻患者中。
虚弱是一种老年综合征，大约影响 7 - 12% 的老年人。它表现为多个健康领域的脆弱性增加，会导致跌倒、残疾和住院等不良后果，在血液系统疾病中还与总生存期受损有关。虚弱的症状包括全身无力、疲惫、步态缓慢、平衡能力差、身体活动减少、认知障碍和体重减轻。重要的是，目前医生常用的体能评估方法，如卡氏功能状态评分或 ECOG 评分，无法可靠地检测出虚弱，因为有些患者可能在这些评分中看起来 “体能良好”。
因此，仅靠实际年龄不足以衡量患者的整体健康状况。生物学年龄包含共病、功能能力和生理弹性等因素，常常与实际年龄不一致。这种差异在老年 CLL 患者中尤为明显，血液系统疾病、共病和虚弱之间存在密切的相互作用。
目前的指南建议在治疗前对有风险的老年患者进行虚弱或老年综合评估。虽然全面的老年综合评估和虚弱程度的确定在后勤和操作上具有挑战性，但一些简化模型，如临床虚弱量表（Clinical Frailty Scale，CFS）、G8 评估工具或 FRAIL 量表，可以更快速地进行评估，并且能让医生了解患者当前的健康状况，尽管目前缺乏这些模型在血液系统疾病尤其是 CLL 中大规模应用的分析。
老年和虚弱患者的现有数据
由于前瞻性数据稀缺，历史数据和真实世界数据为了解靶向治疗在老年 CLL 患者中的疗效和耐受性提供了宝贵信息。Michallet 等人的分析报告显示，使用伊布替尼治疗的老年复发患者的缓解率为 69% ，而德国慢性淋巴细胞白血病研究组（GCLLSG）的数据表明，80 岁及以上接受一线靶向治疗的患者总缓解率（overall response rate，ORR）为 73% 。尽管靶向药物显著改善了 CLL 的治疗效果，但在老年或虚弱患者中，其有效性常常因耐受性降低和早期治疗中断率较高而受到影响。Michallet 等人观察到 32% 的患者过早停止治疗，其中只有 5.6% 的情况是因为 CLL 进展。同样，一项对 342 名 75 岁以上 CLL 患者使用维奈克拉的真实世界分析发现，42% 的患者提前停止治疗，这进一步凸显了在这一人群中维持长期治疗的挑战。
在对 2 期 HOVON139 试验的回顾性分析中，评估了老年功能受损作为虚弱指标的影响。该试验比较了维奈克拉 + 奥滨尤妥珠单抗与 FCR 在 67 名体能不佳患者中的疗效。Van der Straten 等人发现，有老年功能受损的患者不良事件发生率和治疗中断率更高。尽管如此，维奈克拉 + 奥滨尤妥珠单抗治疗使超过一半的患者体能状况得到改善，这突出了靶向治疗对虚弱可能产生的积极影响。
到目前为止，唯一针对这一患者群体的前瞻性试验是德国慢性淋巴细胞白血病研究组（GCLLSG）开展的 CLL - Frail 试验，该试验评估了阿卡替尼单药治疗 CLL 且最多接受过一次前期治疗的患者。试验共纳入 53 名患者，中位年龄 81 岁，约 50% 的患者自我评估为虚弱。值得注意的是，虚弱患者年龄更小且肾功能更好，这表明这些指标不足以准确反映患者的实际体能。
接受治疗至少 3 个月的患者 ORR 为 93.5% ，意向治疗人群的 1 年总生存率为 91% ，50% 的患者虚弱状态得到改善，这表明阿卡替尼在这一年龄和体能组中非常有效。安全性数据也令人放心，没有严重出血事件，仅有两例房颤。然而，约 60% 的患者出现 3 级或更高级别的不良事件，三分之一的患者过早停止治疗，因此全面的风险 - 收益评估和共同决策仍然至关重要。
结论
医疗人员应认识到生物学年龄和实际年龄并不总是一致的，通过关注个性化治疗方案并考虑虚弱因素，可以改善这一脆弱群体的治疗结果和生活质量。针对这一患者群体的试验取得的有前景的结果表明，靶向治疗不仅有可能延长老年 CLL 患者的生存期，还能提高他们的整体健康水平。Onkopedia 指南由德语区血液学学会 DGHO、OEGHO 和 SGMO/SGH 提供，是重要的参考资源。该指南根据疾病的基因风险谱推荐不同的治疗方法，但也强调在选择合适药物时，要考虑患者的共病或个人偏好等因素。然而，虚弱患者仍然是一个特殊的亚组，目前对于他们仅推荐最佳支持治疗。正如本综述所示，虚弱常常受到潜在血液系统疾病的影响，并且可能通过 CLL 的治疗得到改善。
将老年综合评估纳入临床实践对于识别虚弱至关重要，有助于指导治疗决策，使其既符合患者的特定风险特征，又符合患者预先设定的治疗目标。随着人口老龄化，这种个性化的治疗方法在老年 CLL 和其他恶性肿瘤的管理中将变得越来越重要。未来的研究应基于这些发现，进一步完善治疗方法，确保虚弱和高龄患者得到最佳治疗。
未来方向
鉴于人口老龄化以及虚弱在治疗决策中的关键作用日益受到重视，未来的研究应集中在以下几个方面：
- 开展更多专门针对虚弱和高龄 CLL 患者的试验，最好是随机试验。
- 评估靶向治疗对老年和虚弱患者功能独立性、纵向体能评估和生活质量的影响。
- 开发基于虚弱状态和共病情况指导治疗选择的预测模型。
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