综述：靶向p53激活：癌症和糖尿病黄斑水肿治疗的最新进展

这篇综述系统梳理了靶向肿瘤抑制蛋白p53（由TP53基因编码）的临床治疗策略，重点介绍了MDM2/MDM4抑制剂、PROTAC降解剂、突变p53激活剂及基因疗法等前沿进展，特别关注已进入临床试验的候选药物，为癌症和糖尿病黄斑水肿治疗提供创新视角。

Abstract
p53作为由TP53基因编码的关键肿瘤抑制因子，其药理激活已成为治疗人类恶性肿瘤的有效策略。近年来，针对野生型和突变型p53的激活手段层出不穷，包括MDM2降解剂、p53稳定剂、靶向TP53的基因疗法以及MDM2-p53蛋白互作抑制剂。自2020年以来，这些领域的药物研发取得显著突破，多项候选药物已进入临床试验阶段。

Introduction
临床研究表明，通过诱导DNA损伤激活p53的策略在肿瘤治疗中效果显著。传统铂类化疗药物如顺铂，正是通过烷基化诱导DNA链断裂，进而激活p53通路发挥抗肿瘤作用。p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录，调控细胞周期阻滞、凋亡、血管生成等关键过程，堪称"基因组守护者"。

然而，约50%的人类癌症存在TP53基因突变，其余病例中p53功能常被MDM2/MDM4过度表达所抑制。MDM2通过结合p53的N端转录激活域并介导其泛素化降解，而MDM4虽缺乏E3连接酶活性，却能增强MDM2的降解能力。2003年罗氏开发的Nutlin-3a成为首个高选择性MDM2-p53小分子抑制剂，其结合模式为后续药物设计提供了范本。

Current Status and Progress of Clinical-Stage MDM2 Inhibitors
目前至少有13种靶向MDM2/p53互作的抑制剂进入临床试验，涵盖实体瘤和血液系统恶性肿瘤。这些药物结构多样，包括小分子化合物和环肽类药物。值得注意的是，部分候选药物如RG7388和DS-3032b在III期临床试验中遭遇挑战，主要受限于骨髓抑制等剂量限制性毒性。

Small-molecule MDM2 Inhibitors Reported Since 2020
2021年Astex制药与纽卡斯尔大学联合披露的化合物14展现出3.8 nM的MDM2-p53抑制活性和200 nM级别的细胞生长抑制能力。2023年报道的螺环化合物18通过独特的结合模式实现亚纳摩尔级活性，在动物模型中显示出优异的肿瘤抑制效果。

Peptide-based MDM2 Inhibitors
重庆大学团队开发的PDI基环肽33能同时靶向MDM2/MDM4，在HCT-116异种移植模型中使肿瘤体积缩小62%。这类肽类抑制剂为克服小分子药物的耐药性提供了新思路。

MDM2 PROTAC Degraders
PROTAC技术为MDM2调控开辟了新途径。化合物42通过优化连接链长度和E3配体，实现了DC₅₀值达0.3 nM的MDM2降解效率。临床候选药物46更在低剂量下即可诱导肿瘤完全消退。

Restoring the Function of Mutant p53
针对TP53突变肿瘤，Y220C突变体稳定剂47通过填充突变诱导的表面口袋，使p53-DNA结合能力提升150倍。基因疗法方面，MVAp53病毒载体和SGT-53脂质纳米颗粒已在卵巢癌等适应症中进入II期临床。

Activation of p53 for Diabetic Macular Edema
ADPR二锂盐INV-102通过激活p53介导的DNA损伤修复通路，正在开展糖尿病黄斑水肿的II期临床试验，展现出p53调节剂在非肿瘤领域的应用潜力。

Challenges and Opportunities
尽管MDM2抑制剂在临床开发中面临毒性挑战，但通过优化给药方案、开发双靶点药物以及探索生物标志物指导的精准治疗，p53靶向疗法仍充满前景。突变p53激活剂与免疫治疗的联用策略尤为值得期待。