综述：骨骼肌中的细胞衰老：衰老、肌肉减少症与治疗

本综述系统阐述骨骼肌衰老过程中细胞衰老（cellular senescence）的关键作用，聚焦衰老相关分泌表型（SASP）对肌肉质量、力量和功能的负面影响，并探讨靶向清除衰老细胞（senolytics）和调节衰老表型（senomorphics）的创新治疗策略，为延缓肌肉减少症（sarcopenia）提供理论依据。

Abstract

骨骼肌随年龄增长出现进行性质量下降、力量减弱和功能退化，这种现象被定义为肌肉减少症（sarcopenia）。其病理特征包括肌纤维数量减少、萎缩，以及脂肪和纤维组织的异常沉积。近年研究发现，细胞衰老（cellular senescence）在这一过程中扮演关键角色——衰老细胞通过永久性细胞周期停滞和分泌衰老相关表型（SASP）因子，破坏肌肉组织微环境稳态。

衰老细胞的分子特征

骨骼肌中的衰老细胞主要表现为p16^INK4a/p19^ARF通路激活和DNA损伤应答（DDR）持续激活。单细胞测序显示，这些细胞具有独特的染色质开放特征和表观遗传修饰模式。特别值得注意的是，衰老的卫星细胞（satellite cells）会分泌IL-6、MMP-3等促炎因子，形成恶性循环的炎症微环境。

病理生理学机制

细胞衰老通过三条核心途径加剧肌肉退化：1）线粒体功能障碍导致ATP合成减少和活性氧（ROS）积累；2）蛋白质合成/降解失衡（mTOR通路异常和泛素-蛋白酶体系统失调）；3）肌源性干细胞再生能力受损。动物模型证实，清除衰老细胞可使老年小鼠肌肉力量提升15-20%。

治疗策略进展

目前主要开发两类干预手段：1）衰老细胞清除剂（senolytics）如达沙替尼+槲皮素组合，可选择性诱导衰老细胞凋亡；2）衰老表型调节剂（senomorphics）如雷帕霉素，能抑制SASP分泌而不杀死细胞。临床试验显示，联合运动训练可使治疗效果提升30%。

现存挑战与展望

尚待解决的关键问题包括：终末分化肌纤维是否具有衰老特征？间质单核细胞的衰老时序如何？未来研究需结合单细胞多组学技术和类器官模型，开发组织特异性靶向递送系统。这些突破将推动肌肉衰老干预进入精准医学时代。