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这项研究针对细胞衰老（SIPS）在神经退行性疾病中的关键作用，通过2D/3D模型验证了p300乙酰转移酶抑制剂CCS1477可显著降低DNA损伤标志物γH2AX、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）及p21/p53表达，并逆转衰老相关分泌表型（SASP）。研究首次在脑类器官（BOs）中证实p300抑制能延缓神经元衰老进程，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等年龄相关疾病提供了新的治疗策略。
在探索衰老与疾病的奥秘时，科学家们发现细胞衰老（cellular senescence）就像人体内的"僵尸细胞"——它们停止分裂却拒绝死亡，持续分泌促炎因子加速组织退化。这种现象在神经退行性疾病中尤为突出，阿尔茨海默病（AD）患者大脑中已发现大量具有衰老特征的神经元。传统观点认为衰老是不可避免的生命过程，但近年表观遗传学研究发现，组蛋白乙酰转移酶p300可能是操控细胞衰老程序的"总开关"。
米兰大学的研究人员通过创新性的实验设计，在《npj Aging》发表的研究揭示了p300抑制剂CCS1477对抗细胞早衰（stress-induced premature senescence, SIPS）的分子机制。研究团队运用Rubinstein-Taybi综合征患者来源的EP300突变淋巴母细胞（LCLs）、诱导神经元（iNeurons）和三维脑类器官（brain organoids, BOs）等多模型系统，结合RNA测序和表观遗传分析，证实CCS1477能显著改善氧化应激（H2O2）和基因毒性药物（doxorubicin）诱导的衰老表型。
关键技术包括：1）建立携带NGN2诱导系统的hiPSC稳定系用于神经元分化；2）采用流式细胞术检测γH2AX+/Cas-3-衰老细胞群；3）AlphaLISA技术定量H3K27乙酰化水平；4）三维脑类器官培养体系模拟神经衰老微环境；5）全转录组测序解析p300调控网络。
【LCLs with germline pathogenic variants in EP300 are less responsive to DNA damage induced by SIPS agents】
研究发现EP300突变型LCLs对过氧化氢（H2O2）和阿霉素（DOXO）诱导的DNA损伤敏感性显著低于健康对照，表现为γH2AX+细胞减少（p<0.01）及p21表达下调（p<0.05）。这提示p300功能缺失可天然抵抗衰老诱导。
【p300 inhibition by CCS1477 rescues the induced DNA damage by SIPS agents in HD LCLs】
CCS1477处理使健康供体LCLs的H3K27ac水平降低42%（p<0.05），同时MYC、POLD2等p300靶基因表达受抑。联合用药组（CCS+H2O2）的CDKN1A mRNA水平较单用H2O2组降低3.2倍（p<0.05），证实药物可阻断衰老信号传导。
【p300 inhibition by CCS1477 counteracts senescent-like phenotype in iNeurons】
在诱导神经元模型中，CCS1477使SA-β-Gal+细胞比例从H2O2组的68%降至31%（p<0.001）。免疫荧光显示p21核聚集减少，同时神经元标志物TUJ1保留完整突触结构。
【p300 inhibition by CCS1477 counteracts senescent-like phenotype in Brain Organoids】
三维脑类器官实验显示，CCS+DOXO组较单用DOXO组的IL-6表达降低5.7倍（p<0.01）。转录组分析发现CCS1477能逆转衰老相关的IGLON5、GAN等神经退行相关基因异常。
【p300 inhibition by CCS1477 counteracts transcriptional senescent cascade in Brain Organoids】
PCA分析揭示CCS联合处理组转录谱接近正常对照组，而与单纯衰老诱导组明显分离。关键差异基因涉及蛋白质稳态（HMGA1↓）、神经营养因子（MDK↑）等通路。
这项研究开创性地证实p300乙酰转移酶活性是跨细胞类型保守的衰老调控枢纽。临床意义在于：1）CCS1477作为首个进入临床试验的p300抑制剂（NCT03568656），本研究为其拓展到神经退行性疾病适应症提供理论依据；2）建立的三维脑类器官衰老模型可模拟人类大脑微环境，优于传统二维培养；3）发现EP300突变患者天然抵抗衰老的特性，为精准医疗提供新思路。未来研究需进一步阐明p300在神经元特异性衰老中的表观遗传机制，并探索与其他抗衰老药物的协同效应。
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