CREB对神经发育的作用

    CREB（cyclic-AMP-responsive element (CRE)-binding protein）家族转录因子与许多生理过程相关，包括记忆的形成和维持，心血管节律和体外的细胞存活。最近的两篇文章报道了CREB分别在中枢神经系统和外周神经系统中对细胞存活的重要性，支持了CREB在多谷氨酰胺疾病中的病理作用。

    CREB家族有三个家族成员CREB，CRE-modulatory protein（CREM）and activating transcription factor 1（ATF1）。这些蛋白结合在目标基因启动区的CRE元件上来激活基因的转录。Mantamadiotis et al.将creb1在发育中的大脑和出生后的大脑中特异性的敲除来研究其对细胞存活的影响。这些突变小鼠的表型虽然没有什么异常，但它们大脑中CREM的水平升高了，而ATF－1的水平没有升高。那么CREM水平的升高是否是对CREB作用的补偿呢？研究者将CREB和CREM构建了双突变体，发现发育中有丝分裂后的神经元死亡的非常多。这说明这两个转录因子的作用是代偿的，都是促进神经元的存活。

    还发现在出生后小鼠的海马区的CA和弓状回和背侧纹状体中都发生了进行性的神经退化。这些小鼠背侧纹状体的退化模式和亨庭顿疾病中纹状体的退化模式十分相似。这暗示了多谷氨酰胺可能抑制了CREB的效应。

    Lonze and co-workers发现在CREB1纯合缺失的小鼠发育中的感觉神经元发生了严重的凋亡和退化。他们发现CREB1纯合缺失的小鼠发育中的中枢神经系统缺失没有异常，但小鼠不能发育完全，在出生前就死亡了。他们发现从背根神经节和superior cervical来的神经元依赖神经生长因子和neurotrophin3存活时，CREB的主要调控位点133位丝氨酸被磷酸化。

    这两个研究清晰的说明了CREB对神经系统发育中神经元生存的重要性。

ORIGINAL RESEARCH PAPERS

Mantamadiotis, T. et al. Disruption of CREB function in brain leads to neurodegeneration. Nature Genet. 31, 47-54 (2002) | Article | PubMed |

Lonze, B. E. et al. Apoptosis, axonal growth defects, and degeneration of peripheral neurons in mice lacking CREB. Neuron 34, 371-385 (2002) | PubMed |