浙江大学Cell Death Dis揭示中风损伤机制

生物通报道  来自浙江大学、英国利兹大学的研究人员，发现了与中风患者往往遭受脑损伤相关的一个机制，并且现在正在寻找一些药物来阻断它。这一研究工作发布在Nature出版社旗下的Cell Death and Disease杂志上。

浙江大学的杨巍（yang wei）副教授、罗建红（luojianhong）教授以及利兹大学的江林华（Lin-Hua Jiang）教授是这篇论文的共同通讯作者。杨巍的研究方向主要是探究配体门控的非选择性阳离子通道的结构功能关系，以及它们在神经系统中的生理和病理功能。罗建红教授从事神经生物学教学和研究，主要研究方向包括突触功能的细胞和分子机制。江林华教授则主要从事离子通道生物物理学、离子通道分子机理和基于离子通道的新型药物研发。

中风发生在大脑一部分的血液供应被切断之时，然而对幸存者记忆和其他的认知能力所造成的大多数损害却往往是由血液供应恢复数小时和数天后的“氧化应激”引起（延伸阅读：中国学者Nature子刊揭示老药新用途 ）。

在这项研究中，来自浙江大学和利兹大学的研究小组在实验室小鼠中研究了损伤的这一第二阶段，在神经元中发现了一种机制，并证实如果能除去它可以降低对脑功能的损伤。

利兹大学生物医学科学学院的江林华博士说：“直到现在，大多数的药物研究都是将焦点放在缺血引起的直接损伤上，但这一阶段很难靶向。当发生脑缺血之时患者有可能并不在救护车上。我们发现了一个与下一损伤阶段相关的机制，其往往在患者送至医院之后发生。”

在这项新研究中，研究人员调查了在血液供应重建后脑组织中立即生成的过量的“活性氧”所引起的损伤。在健康大脑中，只有极低水平的活性氧，而在中风之后活性氧的数量显著增长至对神经元有害的水平。

江博士说：“我们在神经元的细胞膜中鉴别出了一个叫做TRPM2的‘离子通道’，当存在活性氧时TRPM2会被开启。离子通道实质上是细胞膜中的一扇门，它使得细胞能够与外界沟通——当存在有害水平的活性氧时TRPM2打开，我们发现除去它可以显著降低神经元细胞损伤。

研究人员比较了中风对于有TRPM2小鼠以及无TRPM2转基因小鼠的影响。

“在TRPM2通道不起作用的小鼠中，活性氧仍然生成，但神经元却极好地受到保护。神经元死亡显著减少。更重要的是，我们观察到脑功能的显著差异，受到保护的小鼠在实验室测试中显示明显更好的记忆，”江博士说。

“这项研究指出了一个非常有前景的药物靶点。我们现正在筛查一个大型的化合物库，以寻找一些能够有效抑制这一通道的方法。我们正在进行中的研究利用了动物模型来测试阻断这一通道是否能够保护中风患者防止脑损伤和认知功能障碍。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TRPM2 channel deficiency prevents delayed cytosolic Zn2+ accumulation and CA1 pyramidal neuronal death after transient global ischemia

Transient ischemia is a leading cause of cognitive dysfunction. Postischemic ROS generation and an increase in the cytosolic Zn2+ level ([Zn2+]c) are critical in delayed CA1 pyramidal neuronal death, but the underlying mechanisms are not fully understood. Here we investigated the role of ROS-sensitive TRPM2 (transient receptor potential melastatin-related 2) channel. Using in vivo and in vitro models of ischemia–reperfusion, we showed that genetic knockout of TRPM2 strongly prohibited the delayed increase in the [Zn2+]c, ROS generation, CA1 pyramidal neuronal death and postischemic memory impairment. Time-lapse imaging revealed that TRPM2 deficiency had no effect on the ischemia-induced increase in the [Zn2+]c but abolished the cytosolic Zn2+ accumulation during reperfusion as well as ROS-elicited increases in the [Zn2+]c. These results provide the first evidence to show a critical role for TRPM2 channel activation during reperfusion in the delayed increase in the [Zn2+]c and CA1 pyramidal neuronal death and identify TRPM2 as a key molecule signaling ROS generation to postischemic brain injury.