Cell：免疫隔离区的分子开关

生物通报道：耶鲁大学、英属哥伦比亚大学和魏茨曼科学研究所的科学家们发现，一个控制着肠道壁粘液层生产的分子开关，是肠道免疫系统抵御危险致病菌的关键，关掉它就会破坏整个肠道防御系统。这项研究于二月二十七日发表在Cell杂志上。

在每个人的肠道中居住着大量的细菌，这些细菌形成了复杂的生态系统，也被称为肠道菌群。肠道细菌编码的基因总量（微生物组）大约是人类编码基因数目的50-100倍，相当于“第二基因组”对人类健康发挥着重要的影响。近年来，微生物组逐渐成为科学界的研究热点。

“肠道菌群与炎症密切相关，这样的炎症可能引发肥胖症、糖尿病、代谢疾病、以及绝大多数西方世界的慢性健康问题，”文章的共同资深作者，耶鲁大学的Richard Flavell说。 “此前我们只知道这些入侵者会引起疾病，但并不了解这其中的具体机制。”

肠道壁上覆盖着一层薄薄的保护性粘液，这种粘液层被称为机体的隔离区，可以保护肠道壁不受潜在致病菌的危害。研究人员发现，这种粘液层的生成仅依赖于一个免疫系统调节子——NLRP6炎症体（inflammasome）。这种炎症体位于肠道壁中，就像一个水龙头控制着细胞的粘液分泌。

研究人员指出，大肠中杯状细胞的粘液生产，是哺乳动物肠道生态系统中的重要抗菌保护机制。然而，人们对杯状细胞粘液分泌的调控通路知之甚少。现在他们发现，最近发现的NLRP6炎症体是杯状细胞粘液分泌的关键调控者。

研究显示， NLRP6炎症体在肠道的杯状细胞高表达，调控着杯状细胞分泌粘蛋白颗粒的胞吐作用。NLRP6缺陷会破坏杯状细胞中的自噬，导致杯状细胞无法向大肠中分泌粘液。这说明NLRP6炎症体的调控作用是通过诱导自噬实现的。

他们构建了NLRP6缺陷型小鼠，发现这些小鼠无法清除肠道粘膜表面的病原体，对于持续性感染高度敏感。这些小鼠体内完全没有粘液层，也无法抵御细菌入侵者，导致肠道壁很容易受到感染并发炎。研究人员指出，NLRP6缺陷型小鼠很容易发展出多种炎症性肠病、大肠癌、二型糖尿病、肥胖症和脂肪肝。而这些疾病的根源都在于肠道壁受到细菌的入侵。

“下一步，我们将对人体内的细菌进行研究，以验证小鼠实验中的发现。我们希望能够找到启动上述肠道保护层的途径，”Flavell说。

这项研究向人们展示了调节杯状细胞粘液分泌的一个先天免疫通路，将炎症体信号与自噬联系了起来。文章强调，杯状细胞是关键的先天免疫成员，参与控制肠道中与机体共生的细菌。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

NLRP6 Inflammasome Orchestrates the Colonic Host-Microbial Interface by Regulating Goblet Cell Mucus Secretion

Mucus production by goblet cells of the large intestine serves as a crucial antimicrobial protective mechanism at the interface between the eukaryotic and prokaryotic cells of the mammalian intestinal ecosystem. However, the regulatory pathways involved in goblet cell-induced mucus secretion remain largely unknown. Here, we demonstrate that the NLRP6 inflammasome, a recently described regulator of colonic microbiota composition and biogeographical distribution, is a critical orchestrator of goblet cell mucin granule exocytosis. NLRP6 deficiency leads to defective autophagy in goblet cells and abrogated mucus secretion into the large intestinal lumen. Consequently, NLRP6 inflammasome-deficient mice are unable to clear enteric pathogens from the mucosal surface, rendering them highly susceptible to persistent infection. This study identifies an innate immune regulatory pathway governing goblet cell mucus secretion, linking nonhematopoietic inflammasome signaling to autophagy and highlighting the goblet cell as a critical innate immune player in the control of intestinal host-microbial mutualism.