《自然遗传学》：唇腭裂的遗传学机制

Lack of a particular stretch of DNA can lead to cleft lip (bottom) in mice.

生物通报道：唇裂，伴有或不伴有腭裂（CL/P），是人类最常见的一种先天性畸形，大约每500到1000名新生儿中就有一例出现。位于染色体8q24的一段640kb的非编码区段，与人类非综合征性唇腭裂的风险增加有关，但是涉及这种遗传易感性的基因和通路，仍不清楚。

目前，德国海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的科学家们发现，一段特定的DNA序列可以控制较远处的基因，影响面部的形成。相关研究结果发表在2014年5月25日的《自然遗传学》（Nature Genetics），有助于我们了解唇裂和腭裂的遗传因素。

该研究的负责人、EMBL的François Spitz称：“这一基因组区域最终控制两种基因：决定如何构建面部的基因，和产生这一过程运行所需基本材料的基因。我们认为，这种双重作用可以解释，为什么该基因区域与人类唇裂或腭裂易感性有关。”

以前的研究表明，一大段DNA序列中发生的变异，在唇裂或腭裂患者中更为频繁。但是在这段DNA序列的里外都没有基因，所以还不清楚它的作用可能是什么。为了解答这个问题，Spitz和他的同事制备了缺乏这段DNA序列的转基因小鼠，因为小鼠和人类版本非常相似，因此这段序列很可能在两个物种中具有相同的作用。他们发现，这些转基因小鼠面部有轻微的变化，如一个更短的鼻子，也有一些小鼠发生唇裂。科学家们也利用这个小鼠模型来调查，胚胎发育期间发生了什么事情导致了这些变化。

Spitz解释说：“我们发现，这段DNA序列包含一些调控因子，这些调控因子可以控制发育面部中的Myc基因表达。删除这一区段，会导致小鼠面部形态的轻微变化，偶尔发生CL/P。”在分子水平上，研究人员确定了几个下游基因的错误表达，强调了它们对颅面发育网络的组合影响，和细胞促成未来上唇的一般代谢能力。这种双分子病因，可以说明8q24区段对人类面部畸形的突出影响。

研究人员发现，在缺乏该DNA片段的小鼠胚胎面部中，Myc大部分变得失活。这反过来又影响两组基因：直接参与构建面部的基因，和制造核糖体（细胞的蛋白质生产工厂）的基因。后者的作用可以使发育中的上唇对其他遗传疾病和环境因素（如在怀孕期间吸烟或饮酒）更敏感，这可能影响细胞的生长发育。这是因为，脸的发育，特别是上唇，通常是非常复杂的过程，需要胚胎中不同组的细胞，在正确的时间内生长和相互融合。如果参与的细胞其蛋白质生产受阻——由于Myc基因活性降低——和其他负担，就可能会破坏它们的生长，增加腭裂这种畸形的可能性。对一系列因素（遗传和环境因素）的易感性增加，可能是这段DNA序列变异和唇裂发生率两者之间的联系。

EMBL科学家们现在想用他们的转基因小鼠，来解开遗传因素和环境因素之间的相互作用。他们还想了解，这段DNA序列如何能够经过如此长的一段距离来控制Myc基因，并确定人类中发现的遗传变异的确切作用。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Long-range enhancers regulating Myc expression are required for normal facial morphogenesis
Abstract: Cleft lip with or without cleft palate (CL/P) is one of the most common congenital malformations observed in humans, with 1 occurrence in every 500–1,000 births. A 640-kb noncoding interval at 8q24 has been associated with increased risk of non-syndromic CL/P in humans, but the genes and pathways involved in this genetic susceptibility have remained elusive. Using a large series of rearrangements engineered over the syntenic mouse region, we show that this interval contains very remote cis-acting enhancers that control Myc expression in the developing face. Deletion of this interval leads to mild alteration of facial morphology in mice and, sporadically, to CL/P. At the molecular level, we identify misexpression of several downstream genes, highlighting combined impact on the craniofacial developmental network and the general metabolic capacity of cells contributing to the future upper lip. This dual molecular etiology may account for the prominent influence of variants in the 8q24 region on human facial dysmorphologies.