Nature发布比较基因组学研究重要发现

生物通报道  来自杜克大学医学院、Brigham妇女医院和哈佛医学院的研究人员，发现了一个机制可以解释：一些遗传突变在一种基因组中会致病，而在另一种基因组中则为良性的原因。

在发表于6月29日《自然》（Nature）杂志上的研究论文中，研究人员比较了成千上万的人类致病突变与大约100个动物物种的相似序列。他们发现一些非人类基因组携带了在人类中可导致严重疾病的突变，然而这些突变在动物中却是良性的（延伸阅读：精确识别致病基因的革新技术 ）。

尽管与一些早期的观察结果基本一致，这些研究结果推动了遗传学家们去寻找有关这一谜题的解释。

杜克大学医学院人类疾病建模中心主任、细胞生物学和儿科学教授Nicholas Katsanis博士说：“我们发现了许多一种物种本应该罹患严重的遗传疾病，但却恰恰相反维持健康的例子。因此，如果我们能了解一些动物避免这样严重的遗传突变致病的机制，我们或许可以找到一种方法让人类变得更好。”

“我们认为对于许多的突变来说，必然存在一种缓冲机制——有另外的突变保护动物抵制了致病突变的有害效应，”Katsanis说。

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研究人员认为存在两种可能的解释：疾病抑制有可能是同一基因上另外1个或2个置换突变缓冲了致病突变有害效应的结果；或是整个基因组众多小的置换突变形成了一个聚集“盾牌”所致。

Katsanis说：“进化理论告诉我们一定存在这样的盾牌，我们只是不知道它是如何起作用的。现在我们至少知道了部分答案。”

研究小组追踪了伴随着致病突变，提供了保护的候选蛋白质序列改变。如果一个物种丧失这样的“伴随者”，它将不得不除去突变或是灭绝。

研究人员利用一些分子工具来鉴别这些位点测试了这一观点。他们首先设计出了有缺陷的突变蛋白质，随后添加了第二位点，完全恢复了蛋白质的功能。

“最终，它看起来就像你用同一基因中别处的一个改变屏蔽了突变一样，建立了一个保护者，”Katsanis说。

随着基因组工程的出现，现在科学家们可以将成百上千不同的人类突变导入到其他的物种中，来研究它们的效应以及开发出新药。但Katsanis警告说，由于突变对于蛋白质功能的影响有可能取决于人类序列的广泛背景，这种方法也将会生成一些严重的假阴性结论。

Katsanis说：“我们才真正开始了解人类基因组和其他一些基因组的基本复杂性。过去它是非黑即白的：突变，是坏事；不突变，是好事。但实际却要复杂得多。我们现在开始能够在基因组其他序列的背景下来计算一些突变的效应。毫无疑问，这将提高我们解读人类基因组和指导临床实践的能力。”

论文的共同作者、Brigham妇女医院和哈佛医学院医学教授Shamil Sunyaev同意，这些研究结果突显了解读DNA序列的复杂性。

Sunyaev说：“我们的研究提供了一个利用比较基因组学和医学进化模型的例子。同时，它显示了如何利用医学遗传学家们累积的数据来更好地理解进化。除了医学和进化，下一步我们将会去解释突变间互作的潜在生物化学机制。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of cis-suppression of human disease mutations by comparative genomics

Patterns of amino acid conservation have served as a tool for understanding protein evolution1. The same principles have also found broad application in human genomics, driven by the need to interpret the pathogenic potential of variants in patients2. Here we performed a systematic comparative genomics analysis of human disease-causing missense variants. We found that an appreciable fraction of disease-causing alleles are fixed in the genomes of other species, suggesting a role for genomic context. We developed a model of genetic interactions that predicts most of these to be simple pairwise compensations. Functional testing of this model on two known human disease genes3, 4 revealed discrete cis amino acid residues that……