在癌症研究的广阔领域中，肿瘤代谢一直是备受关注的焦点。肿瘤细胞的代谢方式与正常细胞存在显著差异，这种差异不仅为肿瘤的生长、增殖提供能量和物质基础，还与肿瘤的耐药性、侵袭和转移密切相关。尤其是在结直肠癌（CRC）中，肿瘤微环境（TME）内癌细胞与非恶性细胞之间复杂的代谢相互作用，成为阻碍基于代谢的癌症治疗药物进入临床应用的关键因素。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）作为 TME 的重要组成部分，与 CRC 细胞之间存在着营养物质分泌与消耗的相互作用，这种代谢重编程过程促进了肿瘤的生长和耐药性的产生。因此，如何深入理解并有效利用 CRC - CAFs 之间的代谢串扰，成为攻克结直肠癌治疗难题的关键所在。
为了解决这一挑战，来自美国南加州大学（University of Southern California）等机构的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们整合系统生物学方法，通过数据驱动的方式识别关键代谢靶点，并进行实验验证，旨在为结直肠癌的治疗开辟新的路径。该研究成果发表在《npj Systems Biology and Applications》上，为该领域的研究提供了重要的参考。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：
- 约束基建模（constraint - based modeling）：利用现有的中央碳代谢模型，结合代谢组学数据和预定义的生长速率，通过非稳态简约通量平衡分析（upFBA）预测代谢网络中各反应的通量分布，模拟酶敲除对代谢网络的影响。
- 降维技术（dimensionality reduction）：采用基于表征学习的暹罗神经网络（SNN）对高维代谢通量数据进行降维，将其投射到 2D 空间，以便更好地可视化和比较不同条件下代谢扰动的影响，从而识别出有影响力的代谢扰动。
- 实验验证技术：使用患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）作为实验模型，通过药理学抑制实验、细胞活力测定（CellTiter - Glo，CTG）和荧光寿命成像显微镜（FLIM）技术，对计算模型预测的靶点进行实验验证，观察代谢变化和细胞活力的改变。
研究结果
- 约束基建模预测通量分布：研究人员利用约束基建模方法，对不同培养条件下（KRAS 突变型和野生型 CRC 细胞分别在 CRC 培养基和 CAF 条件培养基中培养）的中央碳代谢通量进行预测。结果显示，CAF 条件培养基会显著改变 KRAS 突变型 CRC 细胞的代谢通量分布，为后续研究提供了基础。
- 酶敲除模拟揭示网络响应：通过对网络中每个酶进行完全或部分敲除模拟，研究人员发现不同酶敲除对代谢网络有广泛影响。例如，某些酶敲除会导致糖酵解通量增加，且不同酶敲除对代谢网络的影响存在差异，这表明代谢途径具有一定的冗余性和鲁棒性。
- 降维分析识别关键扰动：运用降维技术对模拟数据进行分析，研究人员识别出了对代谢网络通量分布有显著影响的关键扰动。在 KRASMUT细胞中，CAF 条件培养基下的关键扰动更多集中在糖酵解反应，其中己糖激酶（HK）和葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）等被确定为重要靶点。
- HK 抑制的实验验证：实验结果表明，用 3 - 溴丙酮酸（3 - BP）抑制 HK2（HK 的一种亚型）后，在 CAF 条件培养基中培养的 KRASMUT PDTOs 的 HK 活性显著降低。同时，通过 FLIM 和细胞活力测定发现，抑制 HK 会导致代谢向氧化磷酸化（OXPHOS）转变，细胞活力下降，且 CAF 条件培养基会使 PDTOs 对 HK 抑制更为敏感。
研究结论与讨论
该研究成功开发了一种创新的系统生物学工作流程，通过整合计算和实验技术，深入探究了结直肠癌中 CRC - CAFs 的代谢串扰，识别出了潜在的治疗靶点，如 HK。这一研究成果具有重要的意义：
- 在理论层面，为理解结直肠癌的代谢机制提供了新的视角，揭示了 CAF 条件培养基对 CRC 细胞代谢的独特影响，以及不同代谢扰动对代谢网络的复杂作用。
- 在临床应用方面，为结直肠癌的治疗提供了潜在的药物靶点和治疗策略，有望改善患者的治疗效果。例如，针对 HK 的抑制可能成为一种有效的治疗手段，尤其是在考虑到 CAF 在肿瘤微环境中的作用时。
然而，研究也存在一些局限性。模型仅考虑了中央碳代谢，未能涵盖细胞代谢的全貌，可能忽略了其他重要的代谢途径和反应。此外，模型受实验环境因素影响较大，通用性有待提高；实验中使用的抑制剂 3 - BP 可能存在脱靶效应，影响实验结果的准确性。
总体而言，这项研究为靶向癌症代谢的研究奠定了坚实的基础。未来的研究可以在现有基础上，利用基因组规模模型（GEM）进一步拓展对代谢重编程的理解，考虑更多的环境因素和细胞间相互作用方式，开发更精准的靶向技术，深入验证其他潜在靶点，为结直肠癌的治疗带来更多突破的可能。
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