综述：克服胃癌免疫治疗耐药性：机制洞察与新兴策略

这篇综述聚焦胃癌免疫治疗耐药性问题，详细剖析了肿瘤免疫微环境、PD-L1 表达动态变化等耐药机制，还探讨了联合治疗、新兴免疫疗法等克服耐药的策略，为胃癌免疫治疗研究和临床实践提供了重要参考。

胃癌免疫治疗现状

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，晚期治疗选择有限。免疫治疗，尤其是针对 PD1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂（ICIs），为改善患者预后带来新希望。目前用于治疗胃癌的主要 ICIs 包括 PD1 抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、PD-L1 抑制剂（如阿替利珠单抗）和 CTLA-4 抑制剂（如伊匹木单抗） 。多项 III 期临床试验已证实 ICIs 在胃癌治疗中的疗效和安全性，但部分患者会出现原发性或获得性耐药，限制了免疫治疗的整体效果。

胃癌免疫治疗耐药机制

1. 肿瘤免疫微环境：胃癌的肿瘤免疫微环境是一个复杂的动态网络，其中免疫抑制细胞和信号通路相互作用，削弱了抗肿瘤免疫反应。细胞毒性 T 细胞的活性在胃癌肿瘤微环境中常受抑制；癌症相关成纤维细胞（CAFs）可分为多种亚型，如肌成纤维细胞 CAFs（myCAFs）、炎症性 CAFs（iCAFs）和抗原呈递 CAFs（apCAFs）等，它们在肿瘤进展和免疫调节中发挥不同作用；肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）常表现出免疫抑制的 M2 表型；髓源性抑制细胞（MDSCs）抑制 T 细胞活性；中性粒细胞促进肿瘤生长和抑制抗肿瘤免疫；细胞外基质（ECM）的重塑也影响免疫细胞的浸润和功能。
2. PD-L1 表达的动态变化：PD-L1 在胃癌中的表达具有动态性和异质性，受肿瘤内在因素和外部信号影响。其表达的波动会导致对 PD1/PD-L1 抑制剂的反应不一致，影响免疫治疗效果。
3. 分子分类与免疫治疗耐药：胃癌的分子分类有助于理解免疫治疗耐药机制。不同分子亚型对免疫治疗的敏感性不同，如微卫星高度不稳定（MSI-H）、Epstein-Barr 病毒（EBV）阳性的肿瘤对免疫治疗有不同反应，HER2 阳性患者对 ICI 治疗的客观缓解率较好等。此外，一些研究还开发了预测模型来分类胃癌患者的免疫治疗结果。
4. 肠道菌群在免疫治疗耐药中的作用：肠道菌群可调节免疫反应，影响胃癌免疫治疗的疗效。幽门螺杆菌（HP）感染、肠道菌群的失衡以及其代谢产物等都与免疫治疗耐药相关。

克服免疫治疗耐药的策略

1. 针对潜在治疗耐药途径：识别并抑制与免疫逃逸相关的分子途径，如靶向免疫检查点分子、免疫抑制细胞和肿瘤微环境中的信号通路，有望改善免疫治疗效果。一些经典肿瘤靶点在胃癌免疫治疗耐药中起关键作用，如 VISTA、Smad4、VCAN 等，针对这些靶点的治疗策略正在研究中。
2. 联合疗法：为克服肿瘤免疫相互作用的复杂性和免疫抑制机制，联合疗法将 ICIs 与化疗、靶向治疗、放疗或其他免疫调节药物结合，旨在增强抗肿瘤免疫、克服耐药并改善临床结果。化疗可增强肿瘤免疫原性，靶向疗法可调节肿瘤微环境，放疗能诱导全身免疫反应，表观遗传修饰剂可重塑肿瘤微环境使其更具免疫原性，双 ICI 疗法也显示出一定潜力。
3. 新兴免疫疗法：新兴的免疫治疗策略包括细胞疗法（如针对特定抗原的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法、CAR-NK 细胞疗法）、肠道菌群调节疗法、RNA 疫苗技术、代谢途径调节和 CRISPR-Cas9 基因编辑技术等，这些策略为克服胃癌免疫治疗耐药提供了新的方向。

未来展望与挑战

尽管 ICIs 在胃癌治疗中取得一定进展，但仍存在局限性，如胃癌的异质性导致患者对免疫治疗反应差异大，现有生物标志物不足以有效预测治疗结果，肿瘤微环境中的免疫抑制因素未被充分研究等。未来研究应致力于揭示新的耐药机制和生物标志物，优化联合疗法，解决从实验室到临床应用的转化挑战，平衡治疗的疗效和安全性。