肝癌，这个隐匿的 “健康杀手”，悄无声息地威胁着人们的生命。肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌的主要类型，发病隐匿，多数患者在确诊时已处于中晚期，手术切除、肝移植等根治性治疗手段往往已不再适用。虽然介入治疗和全身药物治疗的发展延长了患者的生存期，但缺乏有效的预测生物标志物，使得探寻更广泛适用、更有效的治疗方案迫在眉睫。
免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现曾给癌症治疗带来曙光，像细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA - 4）、程序性死亡受体 1（PD - 1）及其配体（PD - L1）等靶点，成为了抗癌的新希望。然而，ICIs 单药治疗晚期 HCC 的客观缓解率（ORR）低于 20% ，联合治疗虽有成效，但安全性问题频发，如双免疫治疗导致≥3 级不良事件发生率较高，许多患者难以耐受长期治疗。因此，如何在确保疗效的同时降低不良反应，成为了肝癌治疗领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所癌变与转化研究教育部重点实验室等研究机构的研究人员开展了一项研究，评估抗 PD - L1/CTLA - 4 双特异性抗体 KN046 联合乐伐替尼治疗晚期 HCC 的疗效和安全性，并探索潜在的反应生物标志物。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为晚期肝癌的治疗提供了新的思路和方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选择上，从北京肿瘤医院和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院招募了晚期 HCC 患者。通过下一代测序（NGS）技术，对基线肿瘤组织样本和不同时间点的血浆样本进行检测分析，以探索潜在的生物标志物。运用 VarScan2、DELLY 等软件进行基因突变检测和注释，使用 CNVkit 检测拷贝数变异（CNVs），还采用了定制的自动化三重修饰测序（ATG - Seq）技术检测血浆中低丰度突变。
研究结果
- 参与者特征：共筛选 73 例患者，16 例不符合标准，2 例撤回同意，最终纳入 55 例。参与者平均年龄 60.3±6.93 岁，80.0% 为男性，70.9% 有乙肝，63.6% 有肝硬化，92.7% 处于巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C 期 ，96.4% 肝功能为 Child - Pugh A 级，50.9% 有肝外转移。
- 安全性：在安全性导入期未观察到剂量限制毒性（DLT）。截至数据截止日期，KN046 和乐伐替尼的中位暴露持续时间分别为 7.1 个月和 7.7 个月。严重不良事件（SAEs）发生率为 30.9%，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 100%，其中≥3 级 TRAEs 发生率为 47.3% 。5 例（9.1%）患者因 TRAEs 停药，1 例因间质性肺病死亡。常见 TRAEs 包括血小板计数降低（47.3%）、疲劳（40.0%）、高血压（40.0%）等。
- 疗效：截至 2022 年 11 月 30 日，中位随访时间为 13.8 个月。基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，ORR 为 45.5%（95% CI，31.97 - 59.45） ，疾病控制率（DCR）为 89.1%（95% CI，77.75 - 95.89），中位至缓解时间（TTR）为 2.6 个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到。中位无进展生存期（PFS）为 11.0 个月，中位总生存期（OS）为 16.4 个月，12 个月 OS 率为 60.0%。基于改良 RECIST（mRECIST）和免疫改良 RECIST（imRECIST）也得到了相似且可观的结果。
- 生物标志物分析：对 44 例患者的基线肿瘤组织样本进行 NGS 分析，发现 TP53（59.1%）、TERT（47.7%）和 LRP1B（27.3%）是最常见的突变基因。细胞因子通路、细胞周期通路等是常见的突变通路。CCND1 和 FGF19 拷贝数变异在无应答者中更频繁。治疗过程中 ctDNA 阳性患者比例显著下降，ctDNA 状态与 PFS 和 OS 相关，早期 ctDNA 清除的患者生存获益更好。
研究结论与讨论
该研究是首次探索双特异性抗体联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗 HCC 的研究。结果表明，KN046 联合乐伐替尼作为晚期不可切除或转移性 HCC 的一线治疗，ORR 超过 40%，中位 PFS 达 11.0 个月，展现出良好的疗效。虽然≥3 级 TRAEs 发生率为 47.3%，存在安全性问题，但与以往单药免疫治疗联合抗血管生成治疗相比，该研究中≥3 级 TRAEs 发生率数值更低。
研究还发现 ctDNA 状态与治疗疗效密切相关，可作为潜在的预后指标，为个性化治疗提供了依据。不过，该研究也存在局限性，如样本量有限、无对照组、随访时间较短等。未来需要大规模、随机对照试验进一步验证这些结果。
总体而言，该研究为晚期肝癌的治疗提供了新的选择，KN046 联合乐伐替尼的方案具有潜在的临床应用价值，有望改善晚期肝癌患者的预后，开启肝癌治疗的新篇章。
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