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综述：糖尿病肾病（DKD）治疗的新见解：最新进展与未来展望

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这篇综述聚焦糖尿病肾病（DKD）。文中详细阐述了 DKD 的病理特征和发病机制，分析了肾素 - 血管紧张素系统（RAS）抑制剂、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂等多种治疗药物的作用机制、疗效及不良反应，还探讨了潜在治疗方法，为 DKD 治疗提供新方向。

糖尿病肾病（DKD）：现状与挑战

DKD 的病理特征与发病机制

DKD 的药物治疗

1. 肾素 - 血管紧张素系统（RAS）抑制剂：RAAS 在糖尿病肾病发病中起关键作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARBs）是治疗 DKD 的常用药物，过去约二十年，它们是仅有的具有肾脏保护作用的药物类别。这类药物通过减弱肾素 - 血管紧张素系统活性，降低肾小球内压，不仅能有效延缓糖尿病患者 CKD 进展，还能降低心血管事件发生率。研究表明，ACEIs 和 ARBs 可显著减少尿蛋白排泄，减缓蛋白尿进展，降低肾损伤风险，对合并高血压和糖尿病的患者尤为重要。近期研究发现，ACEIs 与 ARBs 联合使用，或与醛固酮受体拮抗剂等其他 RAAS 抑制剂联用，能更有效地控制血压，进一步减少蛋白尿，显著延缓肾功能恶化。但 ACEIs 和 ARBs 存在高钾血症和急性肾衰竭等潜在不良反应，治疗过程中需密切监测患者血钾水平和肾功能指标，并及时调整治疗方案。
2. 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂：SGLT2 抑制剂是一类新型降糖药物，它通过抑制近端肾小管对钠和葡萄糖的重吸收，恢复正常管球反馈，减轻肾小球滤过压，减少超滤和尿蛋白排泄，从而发挥肾脏保护作用。此外，其肾脏保护机制还可能涉及调节炎症和氧化应激，以及改善肾脏能量代谢。大规模临床研究显示，SGLT2 抑制剂在控制血糖、减少 DKD 患者蛋白尿和延缓肾功能下降方面疗效显著。2022 年 KDIGO 指南推荐，对于 eGFR ≥20 mL/（min・1.73m²）的 2 型糖尿病（T2DM）和 CKD 患者，应起始使用 SGLT - 2 抑制剂；若耐受，应尽可能长期使用，即使 eGFR 低于 20mL/（min・1.73m²），也应持续使用直至开始肾脏替代治疗。达格列净于 2022 年 4 月 30 日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于降低 CKD 成年患者肾功能下降、肾衰竭、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。不过，SGLT2 抑制剂禁用于 1 型糖尿病（T1DM）患者和糖尿病酮症酸中毒（DKA）患者，且该药物导致的糖尿会增加生殖和泌尿系统感染风险。
3. 胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂：GLP - 1 受体激动剂（GLP - 1 RAs）具有独立于降糖作用的肾脏保护机制，包括抑制氧化应激和炎症反应、改善内皮功能、抑制肾纤维化、促进尿钠排泄和改善肾脏血流动力学。使用 GLP - 1RAs 可降低不良肾脏结局风险，包括大量白蛋白尿、血清肌酐翻倍、终末期肾病和肾病相关死亡。在 T2DM 患者中，GLP - 1RAs 能显著降低肾小球滤过率和尿白蛋白排泄，使复杂肾脏结局风险降低 18%，具有潜在的肾脏保护作用。度拉鲁肽、司美格鲁肽和长效利拉鲁肽等在肾脏保护方面表现突出，适合用于肾功能受损的 T2DM 患者。从肾脏和心血管保护以及血糖控制角度看，患有肾脏疾病的 T2DM 患者使用 GLP - 1RAs 可能获益。但 GLP - 1RAs 主要用于 T2DM 的管理，在 T1DM 或严重胰岛细胞功能障碍患者中疗效有限，且使用过程中可能出现恶心、呕吐等不良反应。
4. 非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（ns - MRA）：盐皮质激素受体（MR）广泛表达于心脏、肾脏和血管系统。高血糖会诱导 MR 过度激活，释放核因子 κB（NF - κB）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等促炎细胞因子和促纤维化介质，导致心脏、肾脏和血管系统纤维化。非奈利酮是首个获批用于 DKD 的选择性盐皮质激素受体拮抗剂，它通过抑制肾脏系统中盐皮质激素受体介导的钠重吸收和过度激活发挥作用，且对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体无结合亲和力。近年来多项临床研究显示，非奈利酮在 DKD 治疗中疗效显著。FIDELITY 亚洲亚组分析表明，非奈利酮使亚洲队列中肾脏复合终点事件发生率降低 34%，显著降低肾衰竭风险，单次肾脏事件风险降低 35%，肾脏不良事件风险降低 31%，且能使 eGFR 从基线持续降低≥40%。与传统 MRA 相比，非奈利酮半衰期更短，在肾脏和心脏组织中分布更均衡，高钾血症发生率更低。2023 年欧洲心脏病学会（ESC）糖尿病指南基于充分的医学证据，最高级别推荐使用非奈利酮降低 T2DM 和 CKD 患者的心血管和肾脏风险。但 MRA 会抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合，干扰 Na⁺ - K⁺交换过程，可能导致高钾血症。CKD 患者在开始非奈利酮治疗前需评估血钾水平，血钾超过 5.0 mmol/L 或 eGFR 低于 25 mL/min/1.73 m²时禁用。
5. 二肽基肽酶 - 4（DPP - 4）抑制剂：DPP - 4 抑制剂通过抑制 DPP - 4 酶，延长内源性 GLP - 1 活性，从而发挥降糖作用。研究发现，DPP - 4 抑制剂除调节血糖外，对肾功能也有保护作用，尤其体现在减少蛋白尿和减缓肾功能恶化方面。国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 CARMELINA 临床试验表明，利格列汀在延缓蛋白尿分级进展方面有一定疗效，但未显著降低肾脏复合终点事件风险。多项随机对照试验的荟萃分析显示，利格列汀与血管紧张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素受体拮抗剂联合治疗 24 周，可有效降低 T2DM 患者尿白蛋白水平，且与收缩压和糖化血红蛋白水平无关，但治疗前后 eGFR 变化在临床上无显著意义。不过，目前缺乏以肾脏结局为主要终点事件的大规模、多中心、随机对照临床试验来深入研究 DPP - 4 抑制剂对 DKD 的影响。
6. 抗炎药物：炎症信号通路激活导致肾脏损伤是 DKD 发病和进展的重要病理机制。高血糖引发的非酶糖基化产生的晚期糖基化终末产物（AGEs）在肾小球基底膜和系膜细胞中积聚，推动 DKD 进展。AGEs 积累会激活 NF - κB，增加促炎因子和趋化因子转录水平，如 TNF - α、白细胞介素（IL） - 1β 和 IL - 6，加重 DKD 患者肾脏炎症损伤。己酮可可碱作为一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，可激活蛋白激酶 A（PKA），抑制 IL - 6 和 TNF - α 等炎症因子产生。巴瑞替尼是 JAK1 和 JAK2 的靶向抑制剂，临床试验显示其可降低蛋白尿和炎症因子 TNF - α 的血浆水平，JAK/STAT 通路有望成为改善肾功能进行性下降的潜在治疗靶点。内皮素 - 1（ET - 1）是一种强效血管收缩肽，与 ETA 和 ETB 两种受体相互作用，其中 ETA 促进血管收缩、炎症、纤维化和细胞增殖。III 期临床试验表明，ETA 拮抗剂阿曲生坦可使 T2DM 患者蛋白尿显著降低 35%，但会增加心血管事件发生率和死亡率，其在 DKD 治疗中的潜在疗效仍需进一步研究。
7. 抗纤维化药物：肾小管间质纤维化在 DKD 进展中起重要作用，抗纤维化药物有望通过阻断纤维化过程延缓肾功能下降。吡非尼酮是一种常用于治疗特发性肺纤维化的口服抗纤维化小分子药物，它在体内外通过拮抗转化生长因子 - β（TGF - β）减轻间充质细胞转化和肾纤维化，但其确切作用机制尚不完全明确。小规模随机双盲对照试验中，接受吡非尼酮治疗 6 个月的患者平均肾小球滤过率较安慰剂组显著升高。截至 2021 年 10 月，ClinicalTrials.gov 记录了三项 1 期和 / 或 2 期试验，研究吡非尼酮对肾脏疾病的影响，虽总体上在血压、蛋白尿或预计肾脏替代治疗启动方面无统计学显著差异，但可能与样本量有限有关。目前一项最大规模的吡非尼酮 2 期临床试验正在进行中，该试验也是唯一一项以肾脏纤维化的影像学或尿液标志物为主要终点评估肾脏纤维化的试验，预计 2024 年 12 月结束。罗司维汀是一种嘌呤类似物，作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可通过阻断 MAPKp38 通路减轻 DKD 中的肾小管间质纤维化。塞洛西普是一种高度选择性和强效的口服凋亡信号调节激酶 1（ASK1）抑制剂，通过靶向 ASK1 抑制下游 JNK 通路，减缓肾脏纤维化。II 期临床试验显示，塞洛西普使肾小球滤过率下降速率降低 18%，提示其可能延缓 DKD 进展。虽然这些药物在 DKD 治疗方面仍处于临床试验阶段，但前景乐观。

DKD 的潜在治疗方法

1. miRNA 和 lncRNA 的作用：近年来，miRNA 和 lncRNA 在 DKD 中的作用受到广泛关注。某些 miRNA 和 lncRNA 可调节与 DKD 相关的基因表达，参与炎症和氧化应激等病理过程。研究表明，miR - 21 与 DKD 进展密切相关，它是一种促炎因子，可激活多种炎症通路，加重肾脏损伤。针对 Alport 综合征患者的研究发现，miR - 21 拮抗剂 Lademirsen 耐受性和安全性良好，但在高疾病进展风险的成年患者中，未能显著改善 eGFR 下降速率。
2. 干细胞治疗：干细胞治疗 DKD 的研究近年来备受关注。干细胞具有强大的自我更新能力、可塑性和在特定微环境中分化为多种细胞类型的能力。研究人员推测，肾脏组织损伤后，干细胞移植到肾脏并在局部定位，可向肾脏组织分化，促进细胞再生和组织修复。慢性炎症是 DKD 发病的关键因素，间充质干细胞（MSC）可通过减轻全身和局部肾脏炎症，延缓 DKD 进展。体外研究证实，MSC 可抑制高糖环境下近端肾小管上皮细胞促炎细胞因子的上调，还能显著降低肾脏组织和全身循环中白细胞介素 - 16 的表达，减轻肾脏和全身炎症。DKD 中肾脏纤维化的发展与上皮 - 间充质转化过程中肾脏细胞表型的促纤维化改变密切相关，干细胞可降低促纤维化分子 I 型胶原和纤连蛋白的表达水平，减少细胞外基质沉积，显著改善肾脏纤维化。此外，MSC 不仅能降低血糖水平，还可通过 MAPK/ERK 信号介导的旁分泌机制保护血管内皮免受糖尿病损伤，提示 MSC 治疗在糖尿病血管并发症治疗方面也具有潜力。澳大利亚墨尔本大学的一项研究对 30 例 DKD 患者使用骨髓来源的间充质前体细胞（MPCs）进行治疗，结果显示在 12 周的随访期内，患者血浆清除率（mGFR）和 eGFR 稳定性得到改善。多项在 ClinicalTrials.gov 和中国临床试验注册中心注册的临床试验正在进一步研究干细胞治疗 DKD 的有效性和安全性，MSC 在 DKD 治疗中的应用前景广阔，为 DKD 治疗带来新希望。

结论

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