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自杀是一种复杂的多因素现象，与抑郁症密切相关。高达 60% 的自杀者患有重度抑郁症（MDD），抑郁症患者的自杀死亡率约为普通人群的 20 倍。在治疗抵抗性抑郁症（TRD）患者中，自杀企图（SA）的发生率比非 TRD 患者高 7 倍。自杀意念（SI）是自杀行为的重要危险因素，然而在临床实践中，多数患者不会展现或不愿表达自杀意念，导致难以精准、及时地评估自杀风险。
首都医科大学附属北京安定医院（Beijing Key Laboratory of Mental Disorders, National Clinical Research Center for Mental Disorders & National Center for Mental Disorders, Beijing Anding Hospital, Capital Medical University）的研究人员在《转化精神病学》（Translational Psychiatry）期刊上发表了题为 “Suicidal risk is associated with hyper-connections in the frontalparietal network in patients with depression” 的论文。这篇论文在自杀风险评估和抑郁症治疗领域具有重要意义，为探寻自杀风险的客观生物标志物和潜在干预靶点提供了关键依据，有望推动个性化神经治疗的发展。
自杀是一种复杂的多因素现象，与抑郁症密切相关。高达 60% 的自杀者患有重度抑郁症（MDD），抑郁症患者的自杀死亡率约为普通人群的 20 倍。在治疗抵抗性抑郁症（TRD）患者中，自杀企图（SA）的发生率比非 TRD 患者高 7 倍。自杀意念（SI）是自杀行为的重要危险因素，然而在临床实践中，多数患者不会展现或不愿表达自杀意念，导致难以精准、及时地评估自杀风险。
脑成像技术为寻找自杀风险的客观生物标志物带来了希望。此前研究表明，前额叶皮层、杏仁核、基底神经节和海马体等脑区在调节攻击、冲动和情绪方面发挥作用，额顶叶网络（FPN）和默认模式网络（DMN）等大规模脑网络的功能连接也与 MDD 患者自杀倾向增加有关。但由于个体层面神经成像结果不可靠、生物标志物发现的样本量有限，功能成像特征对个体自杀风险的预测效果不佳。获取个体不同状态下的测量数据对发现有意义的生物标志物至关重要，而电休克疗法（ECT）能快速有效缓解自杀倾向，是研究个体不同风险状态下功能活动变化的理想治疗范式。因此，本研究旨在基于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）得出的个体化功能连接组，探索从无 SI 到 SI/SA 的自杀风险潜在神经生物学机制。
参与者：研究于 2021 年 7 月至 2022 年 7 月开展，在北京安定医院招募了 99 名 16 - 45 岁、符合 DSM - 5 抑郁症发作诊断标准的参与者。参与者需 HAMD 评分≥17，被诊断为单相或双相抑郁症，且无共病精神疾病诊断。排除有精神分裂症或其他精神障碍、神经退行性或神经系统疾病、药物或酒精滥用等情况的患者。依据 BSSI 评分将抑郁患者队列分为不同组别：SI 组（BSSI 评分 > 0 且无自杀企图）、SA 组（有自杀企图，本研究中所有 SA 病例均伴有自杀意念）、SS 组（BSSI 评分非零，包含 SI 和 SA 病例）、NSS 组（BSSI 值为零，无自杀症状）；接受 ECT 治疗的 SS 患者进一步分为 SS_pre 和 SS_post 组。经数据质量控制后，61 名 SS 患者（31 名 SI 和 30 名 SA 患者）和 35 名 NSS 患者的数据用于成像生物标志物分析，21 名有 ECT 治疗前后数据的 SS 患者（12 名 SI 和 9 名 SA 患者）用于个体内干预分析。
ECT 程序：使用 Thymatron 系统进行 ECT 治疗，采用双额叶电极放置位点，刺激剂量通过半年龄法确定。治疗前，患者静脉注射 0.5mg 阿托品，通过静脉注射琥珀酰胆碱（女性 0.4mg/kg，男性 0.5mg/kg）实现肌肉松弛，并用丙泊酚（1.5mg/kg）诱导麻醉。患者通常接受 9 - 12 次 ECT 治疗，根据治疗反应必要时增加额外治疗。
MRI 数据采集与处理：在 3T 西门子 Magnetom Prisma 扫描仪上，使用 64 通道相控阵头线圈采集 MRI 数据，包括结构 T1 加权和 24 分钟静息态 fMRI 扫描。ECT 治疗患者在治疗前 3 天内完成扫描，治疗后 5 天内进行复查，两次扫描参数相同。MRI 数据预处理步骤包括去除前四帧、切片时间校正、运动校正、全局平均信号归一化、带通时间滤波、回归协变量等，最后将数据注册到表面模板并平滑处理。
个体水平功能网络划分：依据 Desikan - Killiany 图谱将每个半球划分为 5 个区域，基于 Genomic Superstruct Project 的 1000 名受试者创建覆盖全脑皮层表面的 92 个子区域的组水平图谱，利用迭代分区算法在每个参与者中定位 92 个个体化同源功能区域，并进一步将其分组为 7 个典型网络。通过计算区域时间序列的皮尔逊相关性估计功能连接（FC），创建个体化对称 FC 矩阵，将 FC 值转换为 Fisher’s z 值，以 4186 个个体化连接表征每个参与者的功能脑。
识别自杀风险的连接标记：在 SS 组中使用留一法交叉验证（LOOCV）识别能预测 BSSI 评分的 FC。每次排除一名参与者作为测试集，其余参与者作为训练集训练预测模型，选择与 BSSI 评分显著相关的 FC 作为输入特征构建线性预测模型，最后计算预测和实际 BSSI 评分的皮尔逊相关性评估模型性能。
异常连接及其治疗后的正常化：对有自杀风险（SS 组）和无自杀风险（NSS 组）的患者进行两样本 t 检验，比较每个网络中已识别的 FC，计算每个网络内的平均 FC 作为成像分数进行组间比较。若发现 SS 患者的 FC 异常，则对其进行配对 t 检验，评估 ECT 治疗前后（SS_pre 与 SS_post）的变化。
探索性分析：使用单因素方差分析（ANOVA）评估 NSS、SI 和 SA 组之间成像标记分数的差异，并进行事后两样本 t 检验确定差异来源；对 HAMD 进行相同预测分析，比较预测 BSSI 和 HAMD 评分的 FC 重叠情况；比较男性和女性之间已识别的 FC，并分别在男性和女性组内重新进行 NSS 与 SS、治疗前与治疗后的组间比较。
ECT 快速缓解自杀风险：SS 组和 NSS 组在年龄、教育程度、性别分布、抑郁持续时间和认知缺陷方面无显著差异，但 SS 组的 HAMD、HAMA 和 BSSI 评分显著更高。29 名接受 ECT 治疗的 SS 患者中，21 名完成治疗后评估和 MRI 扫描，其中 18 名（85.7%）报告无自杀意念（BSSI = 0）。整体来看，21 名患者在 ECT 治疗后 BSSI、HAMD 和 HAMA 评分显著下降，MCCB 评分轻度增加，表明症状得到全面改善。治疗过程中虽有头痛、头晕等不良事件，但未持续，实验期间无严重不良事件发生。
功能连接组可预测自杀风险：训练预测模型估计 BSSI 评分，结果显示特定的 FC 集能预测 BSSI 评分，预测值与实际值显著相关（，），该预测模型包含跨多个网络的 40 个连接。
自杀风险与 FPN 的高连接性相关：将有助于估计 BSSI 评分的 40 个连接按 7 个典型网络分类，比较 SS 组和 NSS 组发现，SS 组中涉及 FPN 的连接显著增加（两样本 t 检验，，Cohen's ，FDR 校正）。在这些 FPN 连接中，4 个为正 FC 值，4 个为负 FC 值，单独研究发现 SS 组中 FPN 的负 FC 值显著增加（两样本 t 检验，，Cohen's ），正 FC 值适度增加（两样本 t 检验，，Cohen's ）。
ECT 使 FPN 的高连接性正常化：研究 ECT 对与自杀风险相关的 FPN 高连接的影响，发现 SS_post 组中与 FPN 相连的负 FC 值相比 SS_pre 组显著降低（配对 t 检验，，Cohen's ），而正 FC 值无变化（配对 t 检验，，Cohen's ）。这些负 FC 连接的区域包括 FPN、VAN、MOT 和 DMN。治疗后，SS 组中 FPN 的负向高连接恢复到正常水平（SS_post 与 NSS 比较，两样本 t 检验，，Cohen's ）。
探索性发现：对 NSS、SI 和 SA 组的 FPN 连接性进行分析，单因素 ANOVA 检验显示三组间存在显著差异（）。事后两样本 t 检验表明，SA 与 NSS 组间 FPN 连接性显著升高（两样本 t 检验，，Cohen's ），SA 与 SI 组间有显著差异（两样本 t 检验，，Cohen's ），NSS 与 SI 组间无差异（，Cohen's ），说明 FPN 连接性的组间差异主要由 SA 患者驱动。比较预测 BSSI 和 HAMD 评分（不含自杀项目）的 FC 发现，仅 1.6% 的 FC 对两者评分均有贡献，且 ECT 使 SS 组正常化的 FPN 负向高连接不在预测 HAMD 评分的 FC 中。此外，功能连接在男性和女性间无差异（，Cohen's ），但重新分析发现主要结果由女性驱动。
本研究利用精准静息态 fMRI 确定了与自杀风险相关的特定功能连接集，发现有自杀症状者的 FPN 连接性高于无自杀症状者，ECT 可使这些连接正常化，这揭示了自杀风险的潜在神经生物学机制，为未来个性化神经治疗奠定了基础。
FPN 对执行功能至关重要，其主要枢纽背外侧前额叶皮层（DLPFC）和下顶叶小叶（IPL）与注意力、决策和问题解决等功能相关。先前研究表明，额叶和顶叶区域与自杀风险有关，FPN 电路的功能连接异常可能导致行为抑制和决策受损，增加自杀风险。本研究中，有自杀风险的参与者 FPN 负向连接改变，表明网络间竞争或相互作用减少，功能耦合受损，影响对风险行为的控制，进而引发自杀念头。
ECT 使 FPN 连接正常化，提示其可能通过调节神经回路、增强情绪调节来降低自杀意念和行为。虽然 ECT 能快速改善自杀行为，但存在安全隐患和副作用。非侵入性脑刺激治疗，如经颅磁刺激（TMS），为抑郁症和自杀行为提供了另一种治疗选择。基于网络的 FPN 脑刺激有望增强抗抑郁效果，尤其是对高自杀风险患者。此外，研究发现 SA 与 NSS 组间 FPN 连接性差异显著，而 SI 与 NSS 组间无差异，表明该连接性变化在 SA 期间或自杀念头强烈时才明显，对未尝试自杀或自杀念头较弱的 SI 检测不够敏感。
本研究也存在一定局限性。研究队列以女性为主，结论对男性的适用性有待验证，且需独立数据集进一步检验结论的普遍性；生物标志物是在有自杀症状的成年抑郁症患者中确定的，不能直接推广到其他疾病或青少年群体；研究未全面评估自杀相关经历，难以区分自杀企图和自杀意念；药物变化对功能连接的影响在解释治疗后变化时需谨慎考虑。
总体而言，该研究为自杀风险评估和干预提供了重要见解，FPN 连接性有望成为评估自杀风险的生物标志物和干预靶点。未来研究需扩大样本量，涵盖不同人群，综合多种评估方法，深入探究自杀风险的神经生物学机制，开发更精准有效的干预策略。
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