糖尿病，这个现代社会的 “健康杀手”，正悄无声息地威胁着无数人的生命。它就像一个隐匿在暗处的破坏者，长期的高血糖状态不仅会打乱人体正常的代谢节奏，还会对多个器官系统发起攻击，肾脏便是其中的 “重灾区”。糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病常见且严重的并发症，近年来发病率持续攀升，已成为慢性肾脏病（CKD）的重要诱因。在中国，成人 CKD 发病率已达 10.8%，部分糖尿病患者甚至首次确诊就伴有 DKD 等并发症。早期发现和治疗 DKD 对糖尿病患者的预后极为关键，可如何才能更有效地防治 DKD 呢？这成为了医学领域亟待攻克的难题。
内蒙古医科大学附属医院内分泌科的研究人员陈鑫琪、王明杰和闫朝丽针对这一难题展开了深入研究，论文发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》。他们聚焦于钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，这种药物不仅能有效降低血糖，还对肾脏有保护作用，已广泛用于 DKD 临床治疗。但 SGLT2抑制剂究竟如何保护肾脏，尤其是对关键的足细胞有何作用机制，此前尚不明确，这也正是该研究的切入点。
研究人员开展了多方面研究，得出了一系列重要结论。在足细胞损伤机制方面，高血糖会让足细胞形态发生改变，如肥大、上皮 - 间质转化（EMT）、脱落和凋亡等，进而破坏肾小球滤过屏障，引发蛋白尿。同时，高血糖还会促使有害物如晚期糖基化终末产物（AGEs）和活性氧（ROS）积累，脂质代谢异常也会雪上加霜，最终导致肾脏损伤。
SGLT2抑制剂对足细胞损伤的保护机制研究成果丰硕。在抑制足细胞凋亡方面，高糖环境会打破细胞凋亡的平衡，激活多条凋亡相关信号通路，如转化生长因子 - β1（TGF - β1）、血管紧张素 II（Ang II）等。研究发现，SGLT2抑制剂能通过多种途径发挥抗凋亡作用。比如，达格列净可显著减少高糖诱导的细胞凋亡；卡格列净能降低 Bax、cleaved - caspase - 3 等促凋亡蛋白表达，升高 Bcl - 2 抗凋亡蛋白表达；达格列净还能抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，减少炎症，改善足细胞功能。
在增强足细胞自噬方面，自噬是足细胞的一种防御机制，可清除受损蛋白和细胞器。但糖尿病会抑制自噬，导致有害物质堆积。SGLT2抑制剂可通过多种途径激活自噬。激活 AMPK 通路，如恩格列净能下调 mTORC1 表达，增强 LC3 - II 表达，恢复 AMPK 磷酸化；达格列净可逆转 AGEs 对 AMPK/mTOR 通路的抑制，诱导自噬。激活 SIRT1 信号通路，达格列净能增加 SIRT1、beclin - 1 等蛋白表达，诱导自噬。抑制 Toll 样受体（TLR）表达，恩格列净和达格列净分别通过减少相关炎症基因和抑制 TLR/MyD88 信号通路，诱导自噬，减轻炎症。
SGLT2抑制剂还能抑制足细胞 EMT。EMT 会使足细胞失去上皮表型，获得间充质细胞特性，导致蛋白尿。研究表明，恩格列净可恢复 E - cadherin 表达，减少间充质标记物表达；达格列净能抑制 STAT1/TGF - β1信号通路，恢复 SIRT3 表达，下调 IGF1受体 / 磷酸肌醇 3 - 激酶信号通路，抑制 EMT。
此外，SGLT2抑制剂对足细胞焦亡也有抑制作用。焦亡是一种依赖 caspase - 1 的程序性细胞死亡，会释放促炎因子。达格列净可通过调节血红素加氧酶 - 1（HO - 1）表达，减少 NLRP3 表达，抑制足细胞焦亡。
研究人员在研究中采用了多种技术方法。通过建立细胞模型，如 HK - 2 人肾小管上皮细胞系、人肾小球足细胞体外培养等，模拟高糖环境，观察细胞变化。还构建了动物模型，包括糖尿病小鼠模型、糖尿病大鼠模型等，在体内研究药物作用机制。同时，运用蛋白免疫印迹技术检测相关蛋白表达水平，分析信号通路变化。
综合研究结果，SGLT2抑制剂对肾脏足细胞具有多重保护作用，这为 DKD 的防治提供了重要理论依据。它不仅能降低血糖，还能通过抑制足细胞凋亡、焦亡和 EMT，促进自噬和抑制炎症来保护肾脏。不过，SGLT2抑制剂也存在一些不良反应，如可能导致急性肾损伤、脱水和高渗等，临床使用时需谨慎。此外，其抑制足细胞焦亡的其他潜在机制，以及能否改善和逆转早期足细胞损伤等问题，还需进一步研究。但不可否认，这项研究为糖尿病肾病的治疗开辟了新方向，有望让更多患者受益。
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