揭秘 IGF2BP 家族：肿瘤诊疗的新希望

为探究 IGF2BP 家族在泛癌中的作用，研究人员经多方面分析，发现其或可作肿瘤诊疗靶点。

在肿瘤研究的领域中，如同神秘的未知海域，隐藏着许多亟待探索的奥秘。近年来，m⁶A 修饰（一种在 RNA 分子上的甲基化修饰，对基因表达调控起着关键作用）在肿瘤的发生、发展等过程中的重要性逐渐被揭示。其中，胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白家族（IGF₂BP 家族）作为 m⁶A 的读取蛋白，在肿瘤发展中扮演着复杂的角色。

过往研究发现，IGF₂BP 家族既能促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，如在肺癌、肝癌等多种肿瘤中异常高表达，增强肿瘤细胞恶性表型；但在某些肿瘤中又呈现出抑制肿瘤的特性，像在乳腺癌、胆囊癌中，高表达的 IGF₂BP1 反而抑制肿瘤生长。同时，IGF₂BP 家族在肿瘤免疫过程中也参与其中，影响免疫细胞浸润和免疫检查点，然而其具体机制尚未完全明确。面对这些矛盾和未知，深入研究 IGF₂BP 家族在不同肿瘤中的作用及机制迫在眉睫，这不仅有助于揭示肿瘤发生发展的奥秘，更为肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的方向。

深圳光明区人民医院和暨南大学的研究人员为了深入探究 IGF₂BP 家族在肿瘤中的复杂角色，开展了一项全面的泛癌分析研究。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为肿瘤研究领域带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：从多个公开数据库（如 TCGA、GEO、SRA 等）获取多种肿瘤的 RNA 测序数据、临床信息数据、突变数据和甲基化数据；利用多种生物信息学分析方法，包括差异表达分析、生存分析、突变分析、甲基化分析、功能富集分析、免疫相关性分析和药物敏感性分析等，对数据进行深度挖掘和分析。

研究结果如下：

1. IGF₂BP 家族在不同肿瘤中的差异表达：通过对比肿瘤组织和相邻正常组织的基因表达，发现 IGF₂BP 家族在大多数肿瘤组织中表达显著升高，但在不同肿瘤中的表达模式存在差异。例如在乳腺癌（BRCA）、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PCPG）等肿瘤中，IGF₂BP1 和 IGF₂BP3 表达上调，而 IGF₂BP2 表达下调；在甲状腺癌（THCA）中，IGF₂BP3 表达下调，IGF₂BP1 和 IGF₂BP2 表达上调。
2. IGF₂BP 家族在多种肿瘤中的临床意义：对基因表达水平、患者生存时间和病理分期进行相关性分析，发现在 9 种肿瘤（如膀胱癌 BLCA、肾透明细胞癌 KIRC 等）中，IGF₂BP1/2/3 高表达是患者预后不良的危险因素，且在部分肿瘤（如 BLCA 和 LUAD）中，其表达与肿瘤病理分期相关，随着分期增加而升高。
3. IGF₂BP 家族在不同肿瘤中的基因改变：分析基因在不同肿瘤中的突变状态，发现 IGF₂BP1/2/3 在大多数肿瘤中的基因突变频率较低（<7%），主要突变类型为错义突变和扩增突变。在肺鳞癌（LUSC）中，IGF₂BP2 基因扩增频率超过 30%。此外，不同成员的突变与患者预后的关系不同，IGF₂BP2 突变与不良预后相关，IGF₂BP1 突变似乎与较好预后相关，而 IGF₂BP3 突变对患者预后影响不显著。
4. IGF₂BP 家族在部分肿瘤中的甲基化水平差异：研究 DNA 甲基化水平（一种重要的表观遗传修饰，可影响基因表达），发现 IGF₂BP1/2 在多种肿瘤组织中的甲基化水平高于相邻正常组织，而 IGF₂BP3 在部分肿瘤中甲基化水平降低。且在所有肿瘤中，IGF₂BP1/2/3 表达与甲基化水平呈负相关。在多数肿瘤中，低甲基化水平的 IGF₂BP1/2/3 与较高的死亡风险相关，但在 THCA 中，IGF₂BP2 高甲基化与不良预后相关。
5. IGF₂BP 家族相关基因的功能富集分析：对 IGF₂BP 家族的相互作用蛋白编码基因和共表达基因进行功能富集分析，发现这些基因参与转录和翻译调控、细胞周期调节、DNA 损伤修复等生物学过程，还与多种肿瘤相关信号通路（如 AMPK、Hippo、PI3K-Akt 等）相关。
6. IGF₂BP 家族表达与不同肿瘤微环境中免疫细胞浸润的关系：研究发现 IGF₂BP1/2/3 表达与肿瘤微环境中的基质细胞和免疫细胞浸润相关，在不同肿瘤中表现出不同的相关性。同时，其表达与主要组织相容性复合体（MHC，一类在免疫反应中起关键作用的蛋白质）分子的表达也存在相关性，在部分肿瘤（如 BLCA、BRCA 等）中呈正相关，在另一些肿瘤（如 ESCA、HNSC 等）中呈负相关。
7. 评估 IGF₂BP 家族在免疫治疗疗效中的作用：分析 IGF₂BP 家族表达与免疫检查点活性的相关性，发现其在不同肿瘤中表现不同。在部分肿瘤（如 BLCA、BRCA 等）中，高表达的 IGF₂BP1/2/3 与免疫抑制相关标志物（PD-L1 和 CTLA-4）水平增加有关。此外，在不同肿瘤中，IGF₂BP1/2/3 表达与免疫治疗疗效的关系也有所不同，在膀胱癌、乳腺癌和结肠癌中，免疫治疗 responders 中 IGF₂BP1/2/3 表达较高，而在黑色素瘤中则相反。
8. IGF₂BP 家族表达与肿瘤突变负荷（TMB）/ 微卫星不稳定性（MSI）及药物敏感性的关系：在部分肿瘤中，IGF₂BP1/2/3 表达与 TMB 呈显著正相关，与 MSI 在某些肿瘤（如 BRCA、COAD 等）中存在显著相关性。药物敏感性分析显示，IGF₂BP 家族对一些常见化疗药物（如 alvocidib、dasatinib、trametinib 和 selumetinib）敏感。

研究结论和讨论部分指出，IGF₂BP 家族在肿瘤中发挥着重要作用，其异常高表达通过调节转录后修饰，参与细胞周期变化、增殖、DNA 损伤修复等生物学过程，促进肿瘤进展。同时，IGF₂BP 家族在调节肿瘤免疫微环境和免疫检查点方面也具有重要意义，可能作为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。然而，该研究也存在一定局限性，如不同公共数据集可能引入系统偏差，肿瘤的生物异质性影响结论的普遍性，缺乏体内外实验验证等。尽管如此，这项研究为肿瘤的预防和治疗提供了新的思路和潜在靶点，未来需要进一步深入研究，以充分挖掘 IGF₂BP 家族在肿瘤诊疗中的价值。