脂质是人体的脂溶性成分，其组成单体脂肪酸（FAs）可分为饱和脂肪酸（SFAs）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）。PUFAs 又依据碳链中首个双键位置，分为 n-3、n-6 和 n-9 PUFAs 。在人类大脑中，n-3 和 n-6 PUFAs 主要存在于细胞、细胞器膜以及髓鞘中。其中，二十二碳六烯酸（C22:6n-3，DHA）主要分布在磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸中；花生四烯酸（C20:4n-6，ARA）则主要存在于乙醇胺磷酸甘油酯中。这些 PUFAs 在神经元、突触和内皮细胞发育以及维持神经元分化方面发挥着关键作用。

传统上，人类从鱼类和海鲜中获取 n-3 PUFAs，从牛肉、猪肉和鸡蛋等食物中获取 n-6 PUFAs。如今，通过特殊工艺，源自裂殖微藻的富含 DHA 和 ARA 的油脂也可供人类食用。早期发育时，DHA 在大脑特定区域的富集对大脑发育意义重大，它还能调节胚胎神经干细胞和祖细胞（NSPCs）的生物学过程 。在自身免疫性疾病患者中，DHA 可减少炎症因子白细胞介素 - 1（IL-1）和白细胞介素 - 6（IL-6）的产生，保护机体免受炎症损伤。ARA 及其代谢产物如前列腺素（PGs）、血栓素（TXs）和白三烯（LTs）是参与神经炎症进展的重要炎症介质。此外，PUFAs 因其良好的生物相容性和独特的药理特性，在抗肿瘤研究中成为有前景的药物载体。近期研究表明，PUFA 代谢变化与人类脑部疾病进展密切相关，因此，探究 PUFAs 在大脑中的代谢及其与神经系统疾病的关系意义重大。

SFAs 和 MUFAs 可在大脑中主动合成，而 PUFAs 主要依赖血液供应。人体必需脂肪酸亚油酸（C18:2n-6，LNA）和 α- 亚麻酸（C18:3n-3，ALA）作为 PUFAs 的合成前体，只能通过外部补充获得。在肝脏中，ALA 和 LNA 在 Δ6 去饱和酶、延长酶（包括延长酶 2 和 5）、Δ5 去饱和酶以及 β 氧化作用下，分别合成 DHA、n-3 二十二碳五烯酸（C22:5n-3，DPA n-3）和 ARA 。随后，这些 PUFAs 以脂蛋白形式进入血液，最终用于维持正常的大脑和视网膜功能。

循环中的脂蛋白通过三种机制进入内皮细胞：一是钠离子依赖激活含主要促进因子超家族结构域蛋白 2A（MFSD2A），诱导其向外开放构象以促进转运；二是由特定转运蛋白介导的非白蛋白结合酯化脂肪酸的被动扩散；三是受体介导的内吞作用，即极低密度脂蛋白（vLDLs）、低密度脂蛋白（LDLs）和高密度脂蛋白（HDLs）分别与相应受体（vLDLR、LDLR 和 HDLR）结合后被细胞内化 。在内皮细胞中，脂肪酸（FAs）被细胞质脂肪酸结合蛋白（FABPs）结合，随后通过两种机制穿过血脑屏障：一是通过位于内皮基底膜的特定脂肪酸转运蛋白（FATPs）介导的载体运输；二是沿浓度梯度的被动扩散。进入细胞后，这些 FAs 通过 Lands 循环进行动态代谢循环，并可通过与过氧化物酶体或线粒体相互作用进行 β 氧化，为大脑提供能量。

以 DHA 和 ARA 为例，n-3 和 n-6 PUFAs 的生物合成具有不同的代谢动力学，这是由于关键酶对底物的特异性差异所致。参与 PUFA 代谢的酶，如 Δ6 去饱和酶、延长酶和 Δ5 去饱和酶，对 n-3 PUFAs 具有更高的结合亲和力，使得 n-3 衍生物（尤其是 DHA）在肝脏组织内外的合成速率和系统循环水平更高 。这种代谢不对称性可能由多种调节因素导致，包括 ALA 的生物利用度和利用效率、DHA 向 EPA 的逆向转化、氧化应激状态的调节、蛋白质充足程度以及胰岛素介导的 Δ5 去饱和酶和 Δ6 去饱和酶的激活，还有肾上腺素和糖皮质激素对 Δ5 去饱和酶和 Δ6 去饱和酶表达的下调，以及蛋白质缺乏、反式脂肪酸、果糖、胆固醇和乙醇等营养抑制剂的影响 。

Δ6 去饱和酶是 C14 和 C22 脂肪酸去饱和的关键酶，其底物偏好会影响后续的酶促反应。延长酶 2 对 n-3 PUFAs 的优先结合是继发于 Δ6 去饱和酶的选择性，延长酶 2 对 n-3 底物的催化效率比 Δ6 去饱和酶高 5.1 倍，对 n-6 底物的活性高 11.4 倍，因此 Δ6 去饱和酶是 n-3/6 PUFA 生物合成的主要限速因素 。n-3/6 PUFA 合成的酶系统在不同组织中的表达存在差异，肝脏组织中含量和活性最高，其次是大脑、睾丸和肾脏组织。因此，肝脂肪变性和氧化应激会显著影响肝脏和脑组织中 n-3/6 PUFA 的生物合成。

在应激条件下，磷脂酶 A1（PLA1）和磷脂酶 A2（PLA2）分别切割磷脂 sn-1 和 sn-2 位置的酯键，释放出的 PUFAs 随后被环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素 P450 酶（Cyt P450）转化为各种生物活性衍生物 。COX-2 在神经组织中高表达，可将 ARA 转化为 PGs 和 TXs；LOX 酶将 ARA 转化为 LTs 和专门的促消退介质如脂氧素（LXA4 和 LXB4）；Cyt P450 酶则生成各种羟基二十碳四烯酸（HETEs） 。目前已知，大脑中 n-3 PUFAs 的活性代谢产物包括解聚素 D（RvD）、神经保护素 D1（NPD1）、maresin 2（MaR2）、14S - 羟基 - 二十二碳六烯酸（14-HDHA）、17-HDHA 和 maresin 1（22-COOH-MaR1）。这些活性衍生物在脑损伤和脑局部炎症等病理状态下显著增加，发挥神经保护作用。

神经元轴突和突触是维持神经信息高效传递和正常大脑功能的重要结构，而神经系统慢性退行性疾病的主要病理特征是突触损伤。DHA 和 EPA 在磷脂酰丝氨酸（PS）合成中发挥重要作用，可维持突触膜的稳定性，EPA 还能增加突触酰胺的表达，维持突触膜的可塑性 。PS 作为突触酰胺的合成前体，对突触结构的稳定和重塑至关重要，它影响膜的弯曲和融合过程，促进突触小泡的释放，间接有助于记忆的形成和巩固 。

DHA 可通过增加树突棘标记蛋白 drebrin 和突触后密度蛋白 PSD95 的表达来促进突触形成。研究表明，补充 DHA 能改善幼鼠的突触发育，在损伤导致树突棘丢失的情况下，补充 DHA 可恢复树突棘密度，维持突触连接的结构完整性 。此外，DHA 还能保护线粒体膜中的心磷脂免受过氧化损伤，维持突触信息传递的完整性。当磷脂分子在钙离子激活的 PLA2 作用下释放出未酯化的 DHA 后，DHA 可进入核膜与视黄酸受体 α（RXRA）结合，增强即刻早期基因（IEGs）的表达，增加突触密度 。DHA 还可激活 Nrf-Nqo1 通路维持轴突生长，刺激神经元树突生长，减少轴突生长抑制剂 Nogo-A 的水平，促进神经干细胞分化 。

除了 n-3/6 PUFAs 本身，其衍生物对神经发生也不可或缺。例如，NPD1 作为 DHA 的代谢产物，不仅能抑制促炎基因的表达，还能上调抗凋亡基因，在病理条件下保护神经元结构完整性，促进突触形成 。由 PUFAs 合成的内源性大麻素（eCBs）在维持神经元活动和调节基底神经节外侧杏仁核（BLA）的突触功能方面发挥重要作用，eCBs 可与脑源性神经营养因子（BDNF）相互作用，维持突触完整性，防止突触分解 。

神经干细胞（NSCs）向各种细胞（尤其是神经胶质细胞）的有序分化是神经元发育的关键环节，DHA 或 EPA 可有效诱导 NSCs 分化为星形胶质细胞 。研究发现，DHA 或 EPA 处理后，NSCs 分化过程中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性细胞数量逐渐增加，磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）水平升高，BDNF 表达显著上调 。此外，DHA 和 ARA 在 NSPCs 分化过程中发挥不同的调节作用，DHA 促进 NSPCs 向神经元分化，而 ARA 则促进其向星形胶质细胞分化 。转录抑制因子 Hes1 也参与 NSCs 分化的调节，EPA 通过激活 Hes1 调节 NSCs 向神经祖细胞（NPCs）、神经元和各种神经胶质细胞的分化，而 DHA 则倾向于抑制 Hes1 的表达 。

髓鞘形成是人类神经发育的基本过程，是神经系统结构和功能的基石。髓鞘主要由多种脂质组成，包括胆固醇、半乳糖脑苷脂、硫苷脂、神经节苷脂、磷脂和超长链脂肪酸（VLCFAs），尤其是 PUFAs 。胎儿大脑在妊娠后期会大量积累 PUFAs，其中 DHA 的积累量在关键时期可达每天 50 - 70mg 。临床证据表明，早产儿补充 DHA 后，5 岁时的智商得分显著高于未补充者，这充分证明了 DHA 在神经认知发育中的重要作用 。

认知能力下降是衰老过程中面临的重要问题。研究表明，轻度认知障碍（MCI）患者补充外源性高剂量（810mg）DHA 三到六个月后，临床认知评分显著改善 。另一项研究发现，老年人补充 DHA/EPA 两年后，在工作认知方面的错误明显减少，且随着认知负荷增加，补充组表现更优 。这些结果表明，适当补充 n-3 PUFAs 可能有助于缓解与年龄相关的认知能力下降。

在多种疾病状态下，PUFAs 对认知功能也有重要影响。例如，阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能障碍常与大脑 PUFA 水平的改变有关，脑脊液中较高的 DHA 水平与认知障碍风险降低相关 。长期补充 n-3 PUFAs（尤其是 DHA）可预防 60% 的 AD 发病，并降低 20% 的认知能力下降 。此外，肠道微生物群作为影响小胶质细胞正常免疫功能的重要环境因素，在 AD 患者中常发生紊乱，可通过 ARA 介导的神经炎症影响淀粉样 β 肽（Aβ）或 tau 蛋白的分泌，促进 AD 进展 。在抑郁症小鼠模型中，外源性补充 DHA 可改善因淋巴系统变化和脑血管细胞中水通道蛋白 - 4（AQP4）表达改变导致的认知功能下降 。绝经后女性补充 n-3 PUFAs 可改善认知能力下降，这可能与绝经后雌激素减少影响 BDNF 合成，进而影响神经元轴突和树突棘的形成有关 。

临床研究表明，PUFAs 参与情绪调节。抑郁症患者血清中 EPA 和 DHA 水平显著降低，双相情感障碍（BD）患者血清中 ARA 浓度明显低于对照组 。全基因组关联研究发现，脂肪酸去饱和酶（FADS）是 BD 的易感基因，可显著改变 ARA 浓度，可能参与 BD 的发病机制 。流行病学研究显示，n-3 PUFAs 饮食摄入减少与情感障碍患病率增加相关，n-3 与 n-6 PUFAs 比例较低与抑郁症发病率较高相关 。

多项研究探讨了 n-3 PUFA 补充剂对情绪的调节作用。一项为期 52 周的随机双盲试验表明，DHA 补充剂可降低抑郁症患者左后扣带回（PCG）的初始脑熵 。动物研究也证实了 n-3 PUFAs 的抗抑郁作用，在慢性不可预测轻度应激（CUMS）诱导的抑郁模型中，DHA/EPA 补充剂可缓解应激导致的皮质酮水平升高和海马神经元中 5 - 羟色胺（5-HT）浓度降低，且 EPA 在改善抑郁样行为方面效果更优 。在睡眠剥夺的大鼠中，DHA 补充剂可逆转抑郁行为和 CB1 蛋白表达的降低 。然而，n-3 PUFAs 在临床治疗情绪障碍方面仍需进一步的机制研究和药代动力学分析。

大脑中 DHA 水平的改变可能会因神经元对葡萄糖的吸收和利用受阻而导致神经元损伤。研究发现，补充外源性 DHA 可显著提高狐猴大脑各区域的葡萄糖摄取率，而 DHA 水平降低则会抑制内皮葡萄糖转运蛋白（GLUT1）的表达，减少葡萄糖摄取 。这表明外源性 DHA 补充剂可能有助于改善疾病状态下大脑的葡萄糖摄取。

大脑的免疫反应在病原体等刺激下被激活，释放促炎细胞因子和趋化因子，引发神经炎症。适度的神经炎症有助于受损神经和胶质细胞的恢复，但过度炎症会导致神经元功能障碍 。大脑中存在大麻素系统，包含大麻素受体 1 和 2（CB1/2），CB1 主要位于神经轴突末端，调节突触神经传递；CB2 位于小胶质细胞膜上，参与神经炎症调节 。

内源性大麻素（eCBs）如花生四烯乙醇胺（AEA）和 2 - 花生四烯酰甘油（2-AG）由膜磷脂酶水解产生，其水解过程受多种酶调节 。抑制 eCBs 的水解可促进 AEA 向 PGs 的 COX2 介导的代谢途径，改善神经炎症反应 。eCBs 还可与瞬时受体电位香草酸亚型 1（TRPV1）结合，调节小胶质细胞的激活过程 。

n-3 PUFAs 的特异性受体 G 蛋白偶联受体 120（GPR120）具有抗炎作用。外源性给予 DHA 可通过 GPR120 减轻日本脑炎病毒感染诱导的小鼠神经炎症 。激活 GPR120 可抑制脂多糖（LPS）刺激下小胶质细胞中核因子 κB（NF-κB）的核转位，减少炎症因子的产生，抑制小胶质细胞激活 。然而，LPS 也可通过激活 Toll 样受体 4 和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路下调小胶质细胞中 GPR120 的表达 。此外，PUFA 类似物 NKS3 可通过 GPR120 抑制巨噬细胞中 LPS 诱导的 TAB1/TAK1/JNK 通路，减少白细胞介素 1β（IL-1β）、白细胞介素 6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生 。

除了 GPR120 介导的机制，DHA 及其衍生物 NPD1 还可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）通路调节巨噬细胞介导的炎症反应，保护神经元免受炎症因子的损伤 。

AD 是一种常见的神经退行性疾病，预计到 2025 年全球患病率将增加两倍 。在 AD 的初始细胞阶段，Aβ 肽的病理积累与小胶质细胞的过度活化和增殖相关，进而促进 tau 病理的发展 。目前，针对 Aβ 和 tau 蛋白的治疗策略正在进行后期临床试验 。

对 AD 患者的神经化学分析发现，多个脑区的 DHA 浓度显著降低，尤其是海马区未酯化的 DHA 池，同时 LOX 和 NPD1 水平也下降 。一项对 129 名 AD 患者的纵向队列研究表明，血浆 DHA/EPA 比值与认知能力下降速率呈负相关，基线 DHA/EPA 水平较高的患者认知障碍进展较慢 。这表明 DHA/EPA 状态可能是 AD 进展的潜在生物标志物，与 AD 的神经病理特征密切相关 。

研究证实，DHA 缺乏与 Aβ 斑块和神经原纤维 tau 缠结的积累有关。Aβ/tau 沉积 6 个月后，DHA 及其生物活性代谢产物显著减少，而含有 ARA 的磷脂酰乙醇胺（PE）物种则明显升高 。此外，涉及 COX2、IL-1β 和趋化因子配体 2/3（CCL2/3）的神经炎症级联反应会加剧 Aβ 和 tau 病理，形成恶性循环，加速 AD 进展 。

DHA 在 AD 治疗中受到关注，因其能够抑制脑部炎症因子引起的神经膜可塑性和突触变化 。临床研究表明，EPA 可显著降低 AD 患者中神经炎症生物标志物 CCL4 的水平 。低剂量纯化 DHA（800mg / 天）或富含 DHA 的补充剂对改善健康老年人的年龄相关认知能力下降具有一定疗效 。在轻度认知障碍（MCI）患者中，联合补充 DHA（1.3g / 天）和 EPA（0.45g / 天）12<在轻度认知障碍（mci）患者中，联合补充 dha（1.3g 天）和 epa（0.45g 天）12 个月，可显著改善即时言语回忆和延迟记忆功能>

DHA 可增强小胶质细胞的吞噬活性，促进 Aβ 沉积物的清除，刺激 BDNF 的产生，降低促炎因子 TNF-α 的水平，促使小胶质细胞从促炎的 M1 表型向抗炎的 M2 表型转变 。EPA 则可减轻小胶质细胞的过度活化，抑制 ILs（如 IL-1β 和 IL-4）的转化 。富含 DHA 和 EPA 的 PS 可显著抑制淀粉样前体蛋白（APP）、早老素 1（PS1）和 β- 位点 APP 切割酶 1（BACE1）的表达，减少 Aβ 的产生，抑制线粒体依赖的细胞凋亡途径，保护海马神经元免受 Aβ 诱导的损伤 。此外，DHA 还可调节全身代谢，改善血脂谱，使血清尿酸和尿素浓度正常化，具有作为 AD 早期治疗选择的潜力 。

DHA 对 β- 淀粉样斑块形成的神经保护作用通过多种机制实现：其活性代谢产物 NPD1 可通过下调 BACE1 活性，同时增强 α- 分泌酶 ADAM10 和可溶性 APPα（sAPPα）的产生，促进 APP 加工从淀粉样生成途径向非淀粉样生成途径转变；激活受体相互作用蛋白激酶 1/3（RIPK1/RIPK3）信号通路，减轻 β- 淀粉样蛋白诱导的小胶质细胞活化和神经炎症反应；上调核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）信号通路，同时抑制 CD36 和 FABP5 的表达，减轻 β- 淀粉样蛋白诱导的神经元氧化应激和细胞损伤 。相比之下，ARA 具有促炎作用，可通过干扰核因子 NRF2 的成核过程和调节铁死亡途径，加剧 AD 的进展 。不过，目前膳食 DHA 补充剂在 AD 患者中的疗效与动物模型结果差异较大，这可能与动物实验对照组完全缺乏 DHA 饮食，而人类饮食无法避免 DHA 摄入有关，但动物模型仍是研究的重要方法 。

帕金森病（PD）是仅次于 AD 的常见神经退行性疾病，其特征是黑质纹状体多巴胺能神经元变性，病理标志是路易小体（LBs）的形成，主要由 α- 突触核蛋白（α-syn）聚集物组成，会破坏突触通讯和多巴胺（DA）代谢 。

PD 患者的脂肪酸代谢存在显著改变，包括甘油三酯和神经酰胺的下调以及脂肪酰代谢物的上调，这些 PUFAs 代谢紊乱与 PD 进展相关 。PUFAs 易受活性氧（ROS）诱导的损伤，影响突触膜的完整性 。临床研究表明，长期补充氘强化的 PUFAs（D-PUFAs），尤其是 D - 亚麻酸（D-LNA）和氢化亚麻酸（H-LNA），可显著改善 PD 患者的 DA 神经元损伤 。但也有研究指出，增加 AA 和 EPA 的补充可能会促进 PD 的发展 。

在小鼠 PD 模型中，ALA 可促进脂滴形成，增强自噬活性，发挥抗氧化作用，减轻多巴胺能神经元变性 。DHA 补充剂可通过激活涉及蛋白激酶 A（PKA）和蛋白激酶 C（PKC）的第二信使系统，增加纹状体多巴胺的合成，改善 6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的 PD 小鼠的临床症状 。此外，DHA 补充剂还可上调补体成分 C1q 的表达，减轻促炎反应，增强小胶质细胞对 α-syn 聚集体的吞噬和降解，对 DA 神经元和突触完整性具有神经保护作用 。

不过，也有研究认为 DHA 补充剂主要调节大脑对氧化应激的敏感性，对 α-syn 病理影响不显著 。在小鼠 PD 模型中，DHA 补充剂可显著减少旋转行为，恢复多巴胺能活性，这与上调核因子 NRF2 表达，增强 19,20 - 二羟基二十二碳五烯酸（19,20DHDP）的产生有关，19,20DHDP 通过 NRF2 信号通路促进关键抗氧化酶的转录激活，改善 PD 相关的功能缺陷 。

线粒体氧化呼吸链（尤其是复合物 I）异常可导致多巴胺能神经元变性甚至死亡，引发 PD 。在 Neuro 2A 细胞饥饿培养后，DHA 或 EPA 可抑制 caspase-3 表达，减少多巴胺能神经元死亡 。神经炎症也是 PD 的诱发因素，从疾病早期到晚期都存在小胶质细胞的激活 。膳食补充 DHA 可调节 PD 模型中胶质细胞的激活，显著减轻纹状体和黑质致密部的星形胶质细胞和小胶质细胞增殖，改善神经炎症反应 。在 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）诱导的小鼠 PD 模型中，神经炎症级联反应主要由 TNFR1 依赖的受体相互作用蛋白激酶 1（RIP1）激活介导，DHA 可下调 RIP1 表达，增强 TH 阳性多巴胺能神经元的存活，抑制促炎细胞因子（尤其是 IL-1β 和肿瘤坏死因子 TNF-α）的产生 。DHA 通过线粒体依赖途径和调节 c-Jun N 末端激酶（JNK）和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联，对 MPTP 诱导的多巴胺能神经元凋亡发挥神经保护作用 。但目前关于 DHA 补充剂在 PD 患者中的疗效研究仍局限于动物实验。

临床针对 n-3 PUFAs 补充剂治疗神经精神疾病（如抑郁症、AD 和 PD）的试验已开展二十多年，但面临诸多挑战，包括年龄分层、性别差异、基线 DHA 水平、炎症标志物、神经营养因子水平和脂肪酸代谢酶谱等复杂因素 。此外，n-3/6 PUFAs 在急性脑损伤和修复过程中也发挥关键作用，如在创伤性脑损伤（TBI）和中风中，可减少神经炎症、促进神经发生和功能恢复；在多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病中，可调节免疫反应，保护神经元免受损伤 。这些研究结果凸显了 n-3/6 PUFAs 在多种神经系统疾病中的广泛治疗潜力，值得进一步深入研究其作用机制和临床应用。

近年来，关于 PUFAs 在大脑生理和病理过程中作用的研究广泛开展，充分证明了其显著的神经保护作用。科学研究表明，PUFAs 在促进神经干细胞向神经胶质细胞分化、增强神经营养因子分泌、支持神经元生长发育方面发挥着关键作用 。由 PUFAs 衍生的内源性大麻素可刺激树突生长，维持突触膜的最佳流动性，促进神经元间传导的稳定性，这对抑制神经退行性疾病的进展至关重要 。

尤其是 n-3 PUFAs，在抑制小胶质细胞活化、减少神经炎症、抑制 Aβ 产生方面展现出显著的治疗潜力，进而改善 AD 患者的临床症状 。PD 的发病机制常涉及脂质代谢紊乱，越来越多的证据表明 n-3 PUFA 补充剂可能为 PD 的治疗带来益处 。然而，目前科学界对于 n-3 PUFAs 的最佳给药方案和给药方法尚未达成共识 。未来的研究应重点阐明 PUFAs 在中枢神经系统疾病中的信号传导机制，并开发创新策略以增强其在体内的稳定性，这有望为神经系统疾病的治疗开辟新的途径。