内侧缰核上部至脚间核的神经通路：对抗焦虑的新希望

时间：2025年3月28日

来源：Molecular Psychiatry

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在探究焦虑调控机制的征程中，研究人员聚焦于内侧缰核（MHb）与脚间核（IPN）通路，开展了相关研究。结果发现，MHb_S-lLIPN 通路在焦虑环境下被激活，能抑制焦虑行为。这为理解焦虑的内在调节机制及治疗提供了新方向。

在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，情绪的调控机制一直是科学家们探索的重点领域。其中，焦虑情绪的产生与调节备受关注。内侧缰核（Medial Habenula，MHb）和脚间核（Interpeduncular Nucleus，IPN）在脊椎动物进化过程中高度保守，它们之间的连接通路对动物情绪调节起着关键作用。然而，此前虽然对该通路有了一定了解，如胆碱能的腹侧 MHb 和背侧 MHb（dorsal MHb，dMHb）中物质 P（Substance P，SP）阳性亚区的功能已被揭示，但 dMHb 中 SP 阴性的 “内侧缰核上部（superior part of MHb，MHb_S）” 的生理功能仍有诸多未知。为了深入探究这一领域，来自日本理化学研究所（RIKEN）等机构的研究人员展开了一系列研究，其成果发表在《Molecular Psychiatry》上，为我们理解焦虑调节机制带来了新的曙光。研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用了多种转基因小鼠，如 DRD3-Cre、VGAT-Venus、VGLUT2-IRES-Cre 等小鼠品系。通过立体定位注射技术，将病毒载体导入小鼠脑内特定区域。利用化学遗传学技术，操控 DRD3-Cre⁺ LIPN 神经元的活动；借助狂犬病病毒介导的单突触逆行追踪技术，确定神经元的输入来源；采用免疫组织化学和共聚焦显微镜技术，观察神经元的形态和标记物表达情况；通过行为学测试，如旷场实验（Open Field Test，OFT）、高架十字迷宫实验（Elevated Plus Maze Test，EPM）和恐惧条件反射实验（Fear Conditioning Test），评估小鼠的行为变化。研究结果如下：

DRD3-Cre⁺ LIPN 细胞的定位：研究发现，DRD3-Cre⁺ LIPN 细胞主要位于 lLIPN，约 75% 的 mCherry⁺胞体分布在此，且该区域缺乏 SP⁺传入纤维。同时，DRD3-Cre⁺ LIPN 神经元大多为抑制性神经元，这一结论通过与 VGAT-Venus 小鼠杂交实验得以证实，大部分 mCherry⁺胞体同时表达 Venus 荧光蛋白。
DRD3-Cre⁺ LIPN 神经元的输入来源：运用狂犬病病毒逆行追踪技术，研究人员确定 MHb_S是 DRD3-Cre⁺ LIPN 神经元的主要输入源，约 76.9% 的逆行标记细胞位于 MHb_S。
DRD3-Cre⁺ LIPN 神经元对焦虑行为的影响：化学遗传学激活 DRD3-Cre⁺ LIPN 神经元后，小鼠在 OFT 中进入中心区域的次数增多、停留时间延长，在 EPM 中更多地到达开放臂尖端，这些结果表明焦虑样行为减少；而抑制该神经元的突触传递，小鼠在 OFT 中进入中心区域的次数和停留时间减少，在 EPM 中进入开放臂的频率降低，焦虑样行为增强。
DRD3-Cre⁺ LIPN 神经元对恐惧反应和学习的影响：在恐惧条件反射实验中，激活或抑制 DRD3-Cre⁺ LIPN 神经元，对小鼠的恐惧反应、恐惧记忆形成和检索均无显著影响。
lLIPN 神经元在焦虑环境下的激活：在焦虑环境（如 All-opened EPM）中，小鼠 lLIPN 神经元的 c-Fos 表达增加，这表明 lLIPN 神经元在焦虑环境下被激活。综合研究结果和讨论部分，该研究揭示了 MHb_S-lLIPN 通路在焦虑调节中的重要作用。在焦虑环境下，该通路被激活，能够抑制焦虑样行为，这一发现为理解大脑内在的抗焦虑机制提供了关键线索。同时，研究还发现该通路与其他 MHb-IPN 亚通路功能不同，其功能可能在进化中保守，且与鱼类相关通路存在相似性。此外，该研究也为焦虑症的治疗提供了潜在的新靶点，有望推动开发更有效的治疗策略，具有重要的理论和临床意义。