整合蛋白质基因组学表征揭示低分化和未分化甲状腺癌的治疗靶点

时间：2025年4月17日

来源：Nature Communications

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甲状腺癌中的低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC）具有侵袭性强、异质性高的特点，治疗面临挑战。研究人员构建多中心甲状腺癌队列，进行多组学分析。结果发现多种突变基因，鉴定出三种 ATC/PDTC 分子亚型及潜在治疗靶点。该研究为精准治疗提供方向。

甲状腺癌是常见癌症，其中低分化甲状腺癌（Poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）和未分化甲状腺癌（Anaplastic thyroid cancer，ATC）虽然占比仅 5%-10%，却极为凶险。PDTC 患者的中位生存期只有 3.2 年，ATC 患者更是只有 0.5 年。而且，目前针对 ATC 缺乏有效的治疗手段，现有疗法因肿瘤异质性和可靶向药物有限而效果不佳，这让无数患者及其家庭陷入困境。

为了突破这一难题，浙江省级人民医院、浙江癌症医院等多家国内机构的研究人员展开了深入研究。他们构建了包含 467 个福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-fixed paraffin-embedded，FFPE）样本的多中心甲状腺癌队列，对样本进行全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）、蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析。最终，研究成果发表在《Nature Communications》上。该研究为 ATC 和 PDTC 的治疗提供了新的方向和潜在靶点，有望改善患者的预后。

研究人员采用了多种关键技术方法。样本方面，收集了浙江省级医院、浙江癌症医院和邵逸夫医院的甲状腺癌样本及相邻组织。实验技术上，运用 WES 分析基因变异，通过基于压力循环技术（Pressure Cycling Technology，PCT）处理 FFPE 样本进行蛋白质组分析，利用免疫沉淀等方法进行磷酸化蛋白质组分析，还使用生物信息学方法进行数据挖掘和分析。

下面来看具体的研究结果：

甲状腺癌队列的蛋白质基因组学特征概述：研究人员对 345 名患者的甲状腺肿瘤和非癌相邻组织进行了深度分子分析，涵盖基因组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据。共检测到 9491 种蛋白质和 47376 个磷酸化位点，且不同病理亚型样本在蛋白质和磷酸化水平上存在差异。
ATC 和 PDTC 的蛋白质基因组学景观：通过 WES 发现，ATC 和 PDTC 中高频突变基因有 TP53（48%）、TERT 启动子突变（36.5%）、BRAF（23%）等。在拷贝数变异方面，PDTC 中 17q 染色体扩增常见，ATC 中 20q 扩增常见。此外，5q13.2 区域的扩增与患者预后相关，该区域的 OCLN 基因表达与上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）通路呈负相关。
ATC 的蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征：ATC 与正常组织相比，有 893 种蛋白质差异表达，这些差异表达蛋白质与细胞周期、核糖体生物发生、免疫反应等通路相关。磷酸化蛋白质组分析显示，ATC 中细胞周期相关蛋白的磷酸化水平上调，还鉴定出了如 CSNK2A1、CSNK2A2 和 AURKA 等活性改变的激酶。对于 BRAF^V600E突变，研究发现其与 18 个磷酸化位点相关，且该突变与患者生存率较差有关，而 ERBB2 的磷酸化水平与较好的生存结局相关。
甲状腺癌进展的分子特征：不同甲状腺癌亚型具有不同的蛋白质组景观。从正常组织到 PTC 再到 PDTC 或 ATC 的进展过程中，1586 种蛋白质的表达发生变化，其中上调的蛋白质主要富集在细胞周期、DNA 修复和核糖体生物发生等通路。核糖体生物发生在 ATC 中活性增强，与患者预后不良相关，敲低 RRP9 可抑制 ATC 细胞生长和肿瘤形成。
蛋白质组聚类确定三种 ATC/PDTC 分子亚型：通过对 113 例 ATC 和 46 例 PDTC 肿瘤的蛋白质组数据集进行聚类分析，确定了 Pro-I、Pro-II 和 Pro-III 三种亚型。这三种亚型预后差异显著，且在分子特征上各有特点。Pro-I 亚型中 NEB 突变常见，胰岛素和胰高血糖素信号通路异常激活；Pro-II 亚型与细胞分裂、染色质重塑和 DNA 修复相关；Pro-III 亚型 TP53 和 BRAF 突变频率高，肿瘤微环境中炎症反应、细胞外基质分解和补体凝血级联反应富集。
ATC/PDTC 的免疫景观和调节：基于 xCell 特征的共识聚类分析确定了 ATC 和 PDTC 队列中的三种免疫亚型。Cluster1 免疫评分最低，预后最好；Clusters 2 和 3 免疫评分较高，预后较差。转录因子分析发现 STAT1 等转录因子与免疫表型和预后相关。
中性粒细胞功能障碍与 ATC 预后不良相关：ATC 患者中 1q 染色体扩增常见，该区域的 NCF2 基因与中性粒细胞功能相关。ATC 组织中中性粒细胞浸润增加，NET 形成增多，C5AR1 表达上调，且与 STAT1 表达相关，这些因素共同影响患者预后。
基于蛋白质组的 ATC/PDTC 亚型的精准治疗：根据不同亚型的分子特征提出了潜在的治疗靶点。Pro-I 亚型可靶向胰岛素信号通路相关激酶；Pro-II 亚型可考虑使用 PD-1 免疫疗法和 ATM/ATR 抑制剂；Pro-III 亚型中，C5AR1 抑制剂联合抗 PD-1 抗体在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤作用。

在讨论部分，研究人员指出，该研究通过大规模队列全面描绘了 ATC 的分子基础，揭示了其异质性，确定了潜在治疗靶点和分子亚型。蛋白质组分类结合多组学数据，为 ATC/PDTC 的精准治疗提供了依据。例如，针对 Pro-III 亚型中 C5AR1 的靶向治疗策略，有望增强抗 PD-1 治疗的临床效果，改善患者预后。总的来说，这项研究为侵袭性甲状腺癌的治疗开辟了新道路，为后续的临床研究和治疗方案优化提供了重要参考。