阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种令人谈之色变的神经退行性疾病，它就像大脑中的 “橡皮擦”，无情地抹去患者的记忆，让他们逐渐失去认知能力，生活无法自理。目前，全球患病人数众多，给家庭和社会带来了沉重的负担。在治疗 AD 的道路上，抑制 BACE1（β -site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，β - 淀粉样前体蛋白裂解酶 1 ）以减少淀粉样 β 蛋白（amyloid-beta，Aβ ）积累曾被寄予厚望。然而，像阿他贝西他（Atabecestat）、拉那贝西他（Lanabecestat）和维鲁贝西他（Verubecestat）等合成 BACE1 抑制剂，在临床试验中却纷纷折戟。有的因肝毒性被迫停药，有的无法给患者带来认知改善，这让 AD 的治疗陷入了困境。
在这样的背景下，印度 CompObelisk 的研究人员展开了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。他们将目光投向了传统药用植物婆罗米（Bacopa monnieri），试图从其植物化学物中找到治疗 AD 的新希望。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是结构相似性和药效团分析，借助 Tanimoto 相似性分析和药效团特征比较，评估婆罗米植物化学物与已知 BACE1 抑制剂的结构关系；其次是 ADME - Tox 研究，利用 ADMETlab 3.0 评估吸收、分布、代谢、排泄及毒性；然后通过分子对接，在多个平台研究配体与 BACE1 的相互作用；最后进行分子动力学模拟，探索蛋白 - 配体复合物的动态相互作用。
下面来看看具体的研究结果：
- 结构相似性和药效团分析：Tanimoto 相似性分析显示，婆罗米植物化学物与已知抑制剂结构相似度低，平均相似性仅 0.048 。但植物化学物具有更多氢键供体、受体，更多环系统和sp3 碳，这些特征有利于蛋白质 - 配体相互作用，表明其可能是新型 BACE1 抑制的结构支架。
- ADME - Tox 研究：部分婆罗米皂苷（如 A - D、G、X ）具有良好的血脑屏障穿透潜力和口服吸收特性，代谢时与 CYP450 相互作用少，血浆清除率良好，半衰期长，心脏毒性和肝毒性低，细胞毒性也较低。
- 分子对接：通过红对接实验验证了对接协议的可靠性。分子对接分析发现，一些婆罗米植物化学物如 Bacopasaponin A、Bacopasaponin D 和 Bacopaside 1 的结合能与最好的对照药物相近，且能与 BACE1 的催化天冬氨酸残基（Asp32/Asp228）相互作用，可能是有效的合成抑制剂替代品。
- 分子动力学模拟：
- RMSD 分析：在 150 ns 的分子动力学模拟中，婆罗米植物化学物稳定 BACE1 的能力与已知抑制剂相当，Bacopaside 1 与 Lanabecestat 的 RMSD 值接近，说明其诱导的 BACE1 稳定性相似。
- RMSF 分析：BACE1 关键活性位点残基稳定，不同配体对其各区域灵活性影响不同。Bacopasaponin A 诱导的瓣区灵活性最高，Bacopaside 1 等则使瓣区运动更紧密，各植物化学物对不同 loop 区和插入区的影响各异。
- Rg 分析：Bacopaside 1 等能使 BACE1 保持紧凑构象，Jujubogenin 的 Rg 值较低，可能增强蛋白质稳定性。
- SASA 分析：植物化学物的 SASA 谱与临床测试抑制剂相似，Bacopasaponin D 的 SASA 值最高，Bacopaside 1 和 Jujubogenin 的较低，可能结合更紧密。
- MMPBSA 分析：Bacopaside 1 的结合自由能最低（ - 36.71 kcal/mol ），强于 Atabecestat，Bacopasaponin D 和 Bacoside A3 的结合能也与 Atabecestat 相当，表明这些植物化学物与 BACE1 结合稳定，抑制效力高。
- DCCM 分析：与合成抑制剂相比，婆罗米植物化学物，尤其是 Bacopasaponin A 和 D，对 BACE1 动力学的扰动更明显，能更有效地调节酶活性。
- UMAP 基于自由能景观：婆罗米植物化学物诱导 BACE1 产生独特的构象变化，与合成抑制剂不同。部分植物化学物引起的构象变化较大，可能有独特的作用机制，而 Bacoside A3 和 Jujubogenin 的机制可能与传统抑制剂更相似。
研究结论和讨论部分指出，婆罗米植物化学物在抑制 BACE1 方面展现出独特优势。它们与 BACE1 的催化位点、瓣区和疏水口袋相互作用，诱导活性位点的动态灵活性，实现部分抑制而非完全阻断，避免了完全抑制 BACE1 带来的不良神经生理后果。同时，其良好的药代动力学特性和较低的毒性，使其有望成为治疗 AD 的有效药物。不过，目前这些还需要通过体内功效评估和临床试验进一步验证。这项研究为 AD 治疗开辟了新方向，让人们看到了从传统药用植物中开发新型 BACE1 抑制剂的希望，有望克服现有合成抑制剂的不足，为 AD 患者带来新的曙光。
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