在肿瘤基因检测领域，精准区分种系变异与体细胞变异始终是临床实践的关键挑战。传统上，外周血白细胞（peripheral blood leukocytes, PBL）因获取便捷成为遗传性癌症基因检测的首选样本来源，但这一方法在血液系统疾病患者中可能面临巨大陷阱 —— 当血液细胞存在体细胞突变或染色体异常时，检测结果可能混淆种系与体细胞信号，导致遗传性癌症的误判。例如，克隆性 hematopoiesis（CHIP）、血液系统恶性肿瘤等情况均可能使 PBL 中的肿瘤细胞 DNA 干扰检测结果，而目前临床往往缺乏对这类潜在干扰因素的常规筛查。如何在未明确血液系统疾病的情况下，避免 PBL 检测的误导性结果，成为亟待解决的问题。
为探索这一关键问题，加拿大玛格丽特公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Centre）等机构的研究人员开展了一项具有突破性的临床案例研究。他们在对一位具有多原发实体肿瘤病史及强烈癌症家族史的 68 岁男性进行 76 基因遗传性癌症 panel 检测时，意外通过 PBL 样本发现 APC 和 CTNNA1 基因的全基因缺失，进一步检测揭示了骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）的存在。该研究成果发表于《npj Genomic Medicine》，为癌症基因检测与血液疾病诊断的交叉领域提供了重要启示。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 下一代测序（NGS）：对 PBL 及成纤维细胞 DNA 进行 76 基因遗传性癌症 panel 检测，分析单核苷酸变异（SNV）和拷贝数变异（CNV）；
- 染色体核型分析与荧光原位杂交（FISH）：对骨髓样本进行 G 显带核型分析及 5q31.2/5p15.3 位点 FISH 检测，确认染色体 5q 缺失（del (5q)）；
- 多组织样本验证：通过皮肤活检获取成纤维细胞 DNA，排除种系变异可能；
- 临床血液学评估：包括全血细胞计数（CBC）、骨髓活检及 MDS 相关基因 panel 检测。
研究结果
1. PBL 检测发现可疑变异，成纤维细胞验证排除种系来源
PBL 的 NGS 检测显示 APC 和 CTNNA1 基因存在低等位分数（~20%）的全基因缺失，提示染色体 5q 连续缺失（del (5q)），同时检出 POT1、MLH3、ATM 基因的意义未明变异（VUS）。然而，成纤维细胞 DNA 检测未发现 APC 和 CTNNA1 缺失，仅保留 MLH3 和 POT1 的 VUS，表明 PBL 中的缺失为体细胞来源。
2. 骨髓分析确诊 MDS
骨髓活检显示三系造血、巨核细胞低叶化（>10%）、CD34 + 原始细胞达 4%，FISH 检测证实 52.5% 的细胞核存在 del (5q)，结合临床症状及 IPSS-M 风险评分，确诊为极低风险 MDS。
3. 家族遗传评估与端粒研究
家族成员级联检测显示，携带 POT1 VUS 的女儿及其他亲属均未检出相关变异，端粒长度检测提示患者端粒长度偏低，可能与 MDS 相关而非端粒生物学异常。
研究结论与讨论
本研究首次报道通过遗传性癌症基因检测意外诊断 MDS 的案例，揭示了 PBL 检测在未确诊血液系统疾病患者中的潜在风险。关键结论包括：
- 样本来源的重要性：PBL 检测可能因血液系统疾病的体细胞变异导致假阳性，需对低等位分数变异（如 VAF~20%）保持警惕，建议对可疑结果采用成纤维细胞等替代组织验证；
- 多学科协作的必要性：遗传检测结果需结合血液学评估（如骨髓细胞遗传学），尤其是涉及 APC、CTNNA1 等同时参与造血调控的肿瘤易感基因时；
- 检测策略的优化：临床实验室应报告变异等位分数，避免过滤低 VAF 信号，并在解读多基因缺失时考虑染色体大片段异常的可能。
该研究的意义在于突破了传统遗传性癌症检测的局限，建立了 “基因检测 - 组织验证 - 血液学确诊” 的跨学科诊断路径，为类似病例提供了诊疗范本。同时，研究强调了在癌症遗传咨询中纳入血液系统疾病筛查的重要性，尤其是对具有克隆性造血风险或不明原因细胞减少的患者。随着 NGS 技术在肿瘤精准医疗中的普及，本研究为规避检测陷阱、提升结果可靠性提供了关键证据，有望推动临床实践中样本选择与结果解读标准的优化。
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