研究背景与治疗现状
前列腺癌是美国男性最常见的恶性肿瘤，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）预后极差，伴 BRCA1/2 突变（BRCAm）的患者对传统治疗响应更差，亟需有效治疗手段。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过抑制 DNA 损伤修复通路，利用合成致死机制杀伤肿瘤细胞，奥拉帕利是首个获批用于前列腺癌的 PARP 抑制剂，其单药及联合阿比特龙的疗效在多项研究中得到验证。
关键研究：PROfound 与 PROpel
PROfound 研究（NCT02987543）
- 设计：多中心、开放标签 Ⅲ 期试验，纳入经雄激素受体通路抑制剂（ARPI，如恩扎卢胺或阿比特龙）治疗进展的 mCRPC 患者，要求存在同源重组修复（HRR）基因突变（包括 BRCA1/2、ATM 等），对比奥拉帕利单药与医生选择的 ARPI（恩扎卢胺或阿比特龙）。
- BRCAm 亚组结果：
- 影像学无进展生存期（rPFS）：奥拉帕利组中位 rPFS 为 9.8 个月，对照组为 3.0 个月，风险比（HR）0.22（95% CI 0.15–0.32）。
- 总生存期（4OS）：奥拉帕利组中位 OS 为 20.1 个月，对照组为 14.4 个月，HR 0.63（95% CI 0.42–0.95）。
- 安全性4：常见 3 级以上不良事件为贫血（23.5%），总体耐受性与已知安全性一致。
PROpe5l 研究（NCT03732820）
- 设计：双盲 Ⅲ 期试验，评估奥拉帕利联合阿比特龙作为一线治疗对 mCRPC 患者的疗效，不限制 HRR 突变状态。
- BRCAm 亚组结果：
- rPFS：联合组 rPFS 未达到，安慰剂 + 阿比特龙组为 8.4 个月，HR 0.23（95% CI 0.12–0.43）。
- OS：6联合组中位 OS 未达到，安慰剂组为 23.0 个月，HR 0.29（95% CI 0.14–0.56）。
- *其他终点6*：联合组在至首次后续治疗时间（37.4 vs. 14.8 个月，HR 0.35）、至 PSA 进展时间（40.6 vs. 5.6 个月，HR 0.14）等方面显著获益。
- 安全性：联7合治疗不良事件与单药相似，常见贫血、恶心等，多为 1-2 级，可通过支持治疗管理。
分子检测的重8要性
- 检测方法：肿瘤组织检测是金标准，循环肿瘤 DNA（ctDNA）可作为补充，但需注意克隆性造血等因素干扰。PROfound 研究中，54.5% 的 BRCAm 为体细胞突变，仅检测胚系突变会漏诊部分患者。
- 临床意义：2指导治疗选择（如奥拉帕利单药或联合）、评估预后及家族遗传风险。研究显示，早期检测可优化治疗决策，而现实中 HRR 突变检测率仍不足，尤其在社区医疗和少数族裔中存在差异。
扩展研究与机3制探索
- Ⅱ 期研究：TOPARP-B 试验显示，奥拉帕利在 BRCAm 患者中客观缓解率（ORR）达 52.4%，PSA 缓解率 76.7%，支持其单药活性。BRCAAway 试验表明，奥10拉帕利联合阿比特龙较单药显著延长中位 PFS（39 个月 vs. 14 个月），提示联合治疗的协同效应。
- 作用机制：9ARPI 可下调 HRR 基因表达，与 PARP 抑制剂联用增强 DNA 损伤，体现合成致死原理。临床前模型显示，两者联用在无 HRR 缺陷肿瘤中亦有增效作用。
结论与临床启1示
奥拉帕利单药或联合阿比特龙为伴 BRCAm 的 mCRPC 患者提供了显著优于传统治疗的选择，尤其在未接受过紫杉类化疗的患者中获益更显著。基因检测（包括胚系和体细胞突变）应作为 mCRPC 的标准诊疗流程，以识别潜在获益人群。未来需进一步探索 PARP 抑制剂与其他疗法（如 PSMA 靶向治疗）的联合策略，优化治疗顺序，提升患者生存获益。
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