高效无过渡金属催化(Z)-2-噁唑啉的立体选择性合成：六氟异丙醇中内炔丙酰胺的环异构化研究

研究人员开发了一种无过渡金属催化体系，利用六氟异丙醇(HFIP)和TMSCl原位生成无水HCl，实现了内炔丙酰胺的高效环异构化反应。该反应在温和条件下立体选择性地合成(Z)-2-噁唑啉类化合物，产率高达99%，解决了传统方法依赖贵金属催化剂和立体控制不足的问题，为药物分子和配体合成提供了新策略。

在有机合成领域，2-噁唑啉类化合物因其在配体化学（如BOX和PyBOX配体）和生物活性分子（如杀螨剂Etoxazole和食欲抑制剂Aminorex）中的广泛应用而备受关注。然而，传统合成方法存在明显局限：过渡金属催化体系成本高昂，而酸性条件常导致产物异构化或过度反应。更棘手的是，现有技术对环外双键的立体控制不足，难以高效获取特定构型的产物。这些瓶颈严重制约了该类化合物在药物开发和材料科学中的应用。

针对这些挑战，一项发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》的研究取得了突破性进展。研究团队开发了一种创新性的无过渡金属催化体系，通过六氟异丙醇(HFIP)与三甲基硅基氯(TMSCl)协同作用，实现了内炔丙酰胺的高效环异构化。该反应不仅条件温和，更令人瞩目的是能以>99%的产率立体选择性地获得(Z)-构型的2-噁唑啉产物，解决了长期存在的立体控制难题。

研究团队运用了三个关键技术：1）响应面方法论优化反应条件；2）氘代HFIP的核磁共振(NMR)追踪反应机理；3）Sonogashira偶联构建多样化底物库。通过系统筛选，发现HFIP作为强氢键供体溶剂能有效释放被产物捕获的Brønsted酸，而TMSCl相比传统乙酰氯(AcCl)显著减少了副产物生成。

在结果部分，Abstract指出最优条件为80°C、90分钟和2.0当量TMSCl，验证实验获得>99%产率的纯(Z)-2a。通过NOESY-NMR确认所有产物均保持(Z)-构型。Results and Discussion详细展示了底物适应性：供电子甲氧基取代的1b在室温30分钟即可转化（93%产率），而吸电子三氟甲基取代的1h需80°C反应24小时（93%产率）。值得注意的是，硝基或氰基取代的底物（如1n）会产生噁唑啉/噁唑混合物（71:29），但未观察到(E)-构型产物。机理实验证实，氘代HFIP中>98%氘掺入到产物双键位点，支持HCl活化炔键的5-exo-dig环化机制。

Conclusion部分强调，该方法突破了贵金属催化依赖，通过精确控制立体选择性为噁唑啉类化合物合成建立了新标准。其重要意义体现在三方面：1）操作简便且原子经济性高；2）兼容卤素、酯基等活性官能团；3）为BOX配体和生物活性分子库构建提供了高效工具。这项研究不仅解决了合成化学中的关键技术难题，更为药物研发和功能材料设计开辟了新途径。