KRAS G12C抑制剂Garsorasib联合或不联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变型结直肠癌的II期临床研究：疗效与安全性分析

本研究针对KRAS G12C突变型转移性结直肠癌(mCRC)患者对传统治疗耐药的关键临床问题，通过开放标签II期试验评估了新型KRAS G12C抑制剂Garsorasib(D-1553)单药及联合EGFR抗体西妥昔单抗的疗效。结果显示联合组客观缓解率(ORR)达45.2%，中位无进展生存期(PFS)7.5个月，显著优于单药组(ORR 19.2%，PFS 5.5个月)，且安全性可控。该研究为亚洲人群占比最高(85.7%)的KRAS G12C靶向治疗提供了重要循证依据，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

研究背景与科学问题
结直肠癌(CRC)是全球癌症死亡的第二大原因，其中KRAS突变约占40%，而KRAS G12C亚型虽仅占3%，却与极差的预后显著相关。传统抗EGFR治疗对此类患者无效，KRAS蛋白因缺乏结合口袋长期被视为"不可成药靶点"。2013年KRAS G12C变构结合位点的发现打破了这一僵局，但已获批的sotorasib和adagrasib在CRC中的单药疗效远逊于非小细胞肺癌(NSCLC)，ORR仅9.7-29.1%，提示CRC存在独特的EGFR介导的MAPK通路反馈激活耐药机制。

中山大学肿瘤防治中心联合国际多中心团队开展了这项II期研究，旨在验证国产KRAS G12C抑制剂Garsorasib能否克服单药疗效瓶颈。临床前数据显示其可穿透血脑屏障并维持24小时靶点抑制，而联合西妥昔单抗可阻断EGFR驱动的耐药通路。研究结果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为KRAS G12C突变mCRC提供了新的治疗选择。

关键技术方法
采用多中心、非随机、开放标签设计，纳入68例经治KRAS G12C突变mCRC患者（单药组26例，联合组42例）。单药组接受Garsorasib 600mg bid口服，联合组加用西妥昔单抗（首剂400mg/m²
，后续250mg/m²
/周）。主要终点为研究者评估的ORR（RECIST 1.1标准），次要终点包括DCR、PFS、OS和安全性（CTCAE 5.0标准）。

研究结果
疗效数据
单药组ORR 19.2%（5/26，含1例CR），DCR 92.3%，中位PFS 5.5个月，OS 13.1个月。联合组ORR提升至45.2%（19/42），DCR 92.9%，中位PFS达7.5个月，OS未达到。亚组分析显示无论既往治疗线数、肿瘤部位，联合方案均显示优势。

安全性特征
单药组19.2%患者发生≥3级治疗相关不良事件(TRAE)，主要为肝酶升高（ALT 11.5%，AST 7.7%）；联合组≥3级TRAE发生率14.3%，以皮疹（4.8%）为主。值得注意的是，联合组未出现Garsorasib相关停药事件，且肝胆毒性发生率低于单药组。

结论与意义
该研究首次证实Garsorasib联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变mCRC中具有协同作用：

1. 临床价值：联合组ORR 45.2%显著优于历史对照（regorafenib/trifluridine-tipiracil的ORR<2%），为后线治疗建立新标准
2. 机制突破：验证了EGFR阻断可克服KRAS G12C抑制后的MAPK通路再激活，这一发现被KRYSTAL-1和CodeBreaK 300研究共同佐证
3. 人群特色：联合组85.7%为亚洲患者，弥补了既往KRAS G12C抑制剂研究以欧美人群为主的局限性
4. 安全性优势：Garsorasib胃肠道毒性发生率（腹泻11.5%）显著低于同类药物（31.7-69%），联合方案未增加预期外毒性

研究局限性包括非随机设计和小样本量，但为后续III期试验奠定了坚实基础。目前Garsorasib联合方案已成为中国KRAS G12C突变mCRC患者最具潜力的精准治疗选择。