p95HER2驱动HER2阳性乳腺癌免疫抑制程序并导致曲妥珠单抗德鲁替康耐药：机制揭示与靶向治疗新策略

来自Hu等研究人员发现，HER2阳性乳腺癌中截短型HER2蛋白(p95HER2)通过诱导PD-L1表达和IL-6分泌介导免疫抑制，导致曲妥珠单抗德鲁替康(ADC)耐药。该研究证实奈拉替尼可降解p95HER2逆转免疫抑制，为改善抗体偶联药物疗效提供新靶点。

科学家们揭开了HER2阳性乳腺癌治疗耐药的新谜团——截短型人类表皮生长因子受体2(p95HER2)竟是个"双面间谍"。这种缺失了部分结构的HER2变体不仅加速肿瘤进展，更狡猾地构建了免疫抑制微环境：一方面激活癌细胞自身的程序性死亡配体1(PD-L1)表达，另一方面大量分泌白细胞介素6(IL-6)等免疫抑制因子。这种机制直接削弱了明星药物曲妥珠单抗德鲁替康(trastuzumab deruxtecan)的疗效，因为这款抗体偶联药物(ADC)原本需要免疫系统助攻才能发挥最大威力。

有趣的是，研究团队发现抗HER2药物奈拉替尼(neratinib)能像"分子剪刀"一样精准降解p95HER2，打破其免疫抑制魔咒。更令人振奋的是，靶向p95HER2下游信号分子的药物同样能恢复抗癌免疫力。这项发现不仅解释了ADC药物耐药的新机制，更为联合治疗策略提供了科学依据——或许未来只需一粒奈拉替尼"解药"，就能让失效的ADC药物重获新生。