综述：靶向Janus激酶（JAKs）的小分子抑制剂治疗银屑病

（编辑推荐）本综述系统阐述了银屑病发病机制中JAK/STAT信号通路的核心作用，重点解析了三代JAK抑制剂（包括靶向假激酶域变构抑制剂）的研发进展。通过比较选择性差异（如deucravacitinib的独特作用机制），为开发高效低毒的新一代JAK抑制剂（JAKi）提供了重要理论依据。

STRUCTURAL FEATURES AND BIOLOGICAL ROLES OF JAKS AND THE JAK/STAT SIGNALING PATHWAY IN PSORIASIS PATHOGENESIS

银屑病作为慢性炎症性皮肤疾病，其发病机制涉及多种细胞因子与JAK/STAT信号通路的复杂调控。JAK家族包含JAK1-3和TYK2四个成员，其独特的七叶β-三明治结构域（JH3-JH7）和假激酶域（JH2）在信号转导中发挥关键作用。当细胞因子（如IL-23/IL-17轴）与受体结合后，通过JAK介导的STAT蛋白磷酸化级联反应，最终导致角质形成细胞异常增殖和炎症因子释放。

Approved small molecule inhibitors for psoriasis treatment

目前已获批的JAK抑制剂可分为三代：第一代泛JAK抑制剂（如tofacitinib）通过竞争性结合ATP位点阻断多亚型活性；第二代选择性抑制剂（如upadacitinib）对JAK1亚型具有更高亲和力；而革命性的变构抑制剂deucravacitinib通过靶向JH2域实现精准调控。临床数据显示，口服JAK抑制剂在改善银屑病面积严重指数（PASI）评分方面显著优于传统疗法。

EVALUATION OF THE SPECIFICITY OF JAK INHIBITORS

抑制剂的选择性差异直接影响疗效与安全性。高选择性JAK1抑制剂可减少JAK2相关贫血风险，而TYK2特异性抑制剂（如brepocitinib）通过变构调节展现独特优势。值得注意的是，靶向JH2域的抑制剂能避免ATP结合位点突变导致的耐药性，这种"分子胶"作用机制为药物设计提供了新思路。

CONCLUSION AND PROSPECTIVE

未来JAK抑制剂研发需平衡亚型选择性与药理活性，人工智能辅助的虚拟筛选技术将加速优化化合物结构。联合疗法（如JAKi与IL-17抑制剂联用）可能突破现有疗效瓶颈，而基于患者基因组学的个体化用药将成为精准医疗的重要方向。