综述：癌症治疗和进展中的表观遗传调控因子

这篇综述深入探讨了表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑）在癌症发生、转移、代谢重编程和肿瘤微环境（TME）中的核心作用，重点分析了表观遗传酶（DNMTs/HDACs/EZH2等）的异常功能及其靶向抑制剂（如5-氮杂胞苷、伏立诺他）的临床转化潜力，为癌症治疗提供了新的表观遗传干预策略。

表观遗传学概要

表观遗传修饰通过可逆的DNA甲基化和组蛋白修饰精细调控基因表达，独立于DNA序列变化。在癌症中，CpG岛异常高甲基化沉默抑癌基因（如CDKN2A），而全基因组低甲基化激活原癌基因，形成表观遗传双重失衡。组蛋白乙酰化（H3K27ac）和甲基化（H3K27me3）的动态变化通过“写入器”（HATs/EZH2）、“擦除器”（HDACs/KDM6）和“阅读器”（BRD4）协同作用，驱动肿瘤异质性和耐药性。

DNA甲基化通路

DNMT3A/3B催化^{de novo}甲基化生成5-甲基胞嘧啶（5-mC），DNMT1维持复制期甲基化模式。TET酶氧化5-mC为5-hmC/5-fC/5-caC，启动主动去甲基化。癌症中DNMT过表达和TET失活导致抑癌基因启动子高甲基化（如MLH1），而低甲基化诱发基因组不稳定性。

组蛋白修饰的失衡

组蛋白H3/H4尾部乙酰化（由p300/CBP介导）降低染色质紧缩性，而EZH2催化的H3K27me3抑制基因转录。在乳腺癌中，EZH2过表达沉默CDKN1C；AML的MLL融合蛋白招募DOT1L增加H3K79me，激活HOXA基因簇。

染色质重塑与代谢互作

SWI/SNF复合体（如SMARCA4/ARID1A）通过ATP水解调控核小体定位，其突变导致20%癌症发生。IDH突变肿瘤中，2-羟基戊二酸（2-HG）积累抑制TET和JMJD活性，引发高甲基化表型。代谢物（如α-KG、乙酰-CoA）直接调节表观酶活性，形成代谢-表观遗传交叉调控网络。

临床转化挑战

FDA已批准DNMT抑制剂（阿扎胞苷）和HDAC抑制剂（伏立诺他）用于血液肿瘤，但实体瘤疗效有限。EZH2抑制剂他泽司他（Tazemetostat）对滤泡性淋巴瘤显示持久响应，而BET抑制剂（JQ1）在临床前模型中阻断BRD4-NUT融合蛋白。联合免疫检查点抑制剂可逆转TME免疫抑制，但需解决靶向毒性（如血小板减少）和耐药性问题。

表观遗传治疗正从“广谱干预”转向“精准靶向”，未来需结合单细胞多组学解析肿瘤特异性表观图谱，优化药物递送和组合策略。