成年秀丽隐杆线虫全基因组RNAi分析揭示年龄相关脂肪积累的调控基因

本研究针对成人肥胖机制不明的重大公共卫生问题，通过成年期特异性RNAi筛选，首次在秀丽隐杆线虫(C. elegans)中系统鉴定出调控年龄相关脂肪积累的关键基因网络。研究发现DAF-16/FoxO转录因子通过核定位动态调控脂肪合成基因表达，其下游效应分子pals-17和rege-1的敲除可显著降低脂肪积累，为成人肥胖干预提供了新靶点。该成果发表于《Mechanisms of Ageing and Development》，揭示了发育期与成年期脂代谢调控的遗传学差异。

随着全球肥胖率持续攀升，成人肥胖已成为严峻的公共卫生挑战。传统观点认为代谢率下降是主因，但最新研究显示20-60岁人群能量消耗保持稳定，暗示存在未知调控机制。与此同时，脂肪组织功能障碍与衰老标志如线粒体功能异常、慢性炎症等形成恶性循环，加剧代谢性疾病和肿瘤风险。然而，哺乳动物模型的遗传操作耗时费力，阻碍了系统性研究。

在此背景下，研究人员利用具有透明体壁、短生命周期和高基因保守性的模式生物秀丽隐杆线虫，开展成年期特异性脂肪积累机制研究。通过建立3天与5天成虫的脂肪动态模型，采用全基因组RNA干扰技术筛选调控基因，结合遗传学分析和分子标记追踪，揭示DAF-16/FoxO转录因子在年龄相关脂肪积累中的核心作用。

关键技术包括：1) 基于荧光染料的活体脂肪定量；2) 覆盖90%基因组的RNAi文库筛选；3) 组织特异性启动子驱动的DAF-16::GFP核定位示踪；4) 使用daf-16(mu86)突变体进行遗传互补实验；5) 定量PCR检测脂肪合成基因表达。实验菌株来自美国线虫遗传中心(CGC)和云南大学馈赠。

【Fat accumulation increases with aging in C. elegans】
通过发育阶段连续监测发现，成虫脂肪含量在前7天持续增加，且不受抗有丝分裂剂FUdR影响，排除了生殖细胞增殖的干扰。建立3天vs5天成虫的差异模型为筛选提供时间窗口。

【Discussion】
研究首次证明成虫脂肪积累受限于特定基因集合，与幼虫期调控网络显著不同。DAF-16随年龄增长在细胞核内渐进性聚集，其完全缺失(daf-16(mu86))可消除脂肪积累，而成虫期特异性敲除仅降低脂肪量却不影响健康寿命，显示其治疗潜力。机制上，DAF-16直接激活脂肪合成基因表达，而筛选发现的top hits pals-17和rege-1通过调控DAF-16核转位发挥作用——它们在daf-16缺失背景下无法减少脂肪，证实了遗传学上的上位效应。

【Limitations of the study】
研究者指出3-5天时间窗可能包含生殖代谢残留效应，建议未来延长RNAi干预周期。此外，DAF-16调控网络可能随衰老阶段动态变化，需分时段验证靶基因功能。

这项研究开创性地解耦了发育与成年期脂代谢调控程序，确立DAF-16/FoxO为年龄相关肥胖的核心调控枢纽。其价值在于：1) 提供首个成虫特异性脂肪积累基因图谱；2) 揭示DAF-16核定位动态是潜在干预节点；3) 证实成虫期靶向DAF-16可特异性调控脂肪而不影响长寿通路。这些发现为开发抗肥胖策略提供了理论依据，特别对解决"中年发福"这一普遍现象具有重要转化意义。研究采用的成虫特异性遗传筛选范式，也为其他年龄相关疾病的机制解析提供了方法学参考。