基于血清D-二聚体水平预测晚期皮肤鳞状细胞癌患者对cemiplimab治疗反应的临床研究

本研究针对晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）缺乏PD-1抑制剂疗效预测标志物的临床难题，通过回顾性分析45例接受cemiplimab治疗患者的血清D-二聚体水平与治疗反应关系，首次证实基线D-二聚体升高（>0.91 mg/l FEU）可独立预测更短的疾病进展时间（HR 3.46）和更低的疾病控制率（OR 0.13），为临床决策提供了简便的实验室预测指标。

皮肤鳞状细胞癌（cSCC）作为全球第二高发的皮肤恶性肿瘤，其发病率正持续攀升。尽管早期患者可通过手术获得治愈，但约5%会进展为局部晚期或转移性疾病。2018年问世的PD-1抑制剂cemiplimab虽将客观缓解率提升至47%，但仍有半数患者无法获益——这种"治疗盲盒"现象凸显出预测标志物的迫切需求。与此同时，越来越多的证据表明凝血系统与肿瘤免疫微环境存在复杂交互：从黑色素瘤中von Willebrand因子的预后价值，到免疫检查点抑制剂可能增加静脉血栓风险，都暗示着凝血标志物可能成为破解免疫治疗响应之谜的新钥匙。

德国汉堡大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）的研究团队将目光投向了凝血系统的关键指标——D-二聚体。作为交联纤维蛋白的降解终产物，这个实验室常规检测指标已在胃癌、胰腺癌等实体瘤中显示出预后价值，但在cSCC领域仍是空白。研究人员创新性地对2019-2024年间45例III-IV期cSCC患者展开回顾性研究，通过系统分析基线及治疗期间D-二聚体水平与治疗反应的相关性，试图为临床实践找到经济高效的预测工具。

研究采用多维度技术方法：通过Innovance D-Dimer检测平台定量血清标志物；运用Kaplan-Meier法和最优截断值分析评估时间至进展（TTP）；采用单/多因素逻辑回归分析疾病控制率（DCR）和总体缓解率（ORR）的影响因素；并建立混合效应模型（REML）追踪治疗期间标志物动态变化。所有统计均通过R 4.4.2完成，严格校正心血管疾病、抗凝药物等混杂因素。

【患者特征】

队列包含8例完全缓解（CR）、8例部分缓解（PR）、9例疾病稳定（SD）和20例进展（PD）患者。值得注意的是，78%患者合并心血管疾病，但各组间抗凝药物使用比例均衡（47%-58%），且治疗期间未发生血栓事件，有效排除了主要干扰因素。

【基线D-二聚体的预测价值】

通过最优截断值分析确定0.91 mg/l FEU为最佳判别阈值：

• TTP分析显示基线高水平组疾病进展风险增加3.46倍

• 多因素分析证实其独立预测更低DCR（OR 0.13）和ORR（OR 0.06）

• 正常水平组DCR达72.4%，显著高于升高组的25%

【治疗期间动态监测】

尽管基线水平具有预测价值，但治疗1个月和3个月时的D-二聚体变化：

• 无法显著区分疾病控制组与进展组（p>0.2）

• 混合效应模型显示时间因素无统计学意义（p=0.8652）

【机制探讨】

研究者提出"凝血-免疫轴"假说解释现象：肿瘤细胞可能通过激活内皮细胞、凝血因子和血小板形成促凝微环境，而纤维蛋白沉积和vWF释放可能通过调节血小板-白细胞-补体系统网络抑制PD-1抑制剂疗效。这与黑色素瘤中抗Xa因子药物改善预后的报道形成机制呼应。

这项研究首次在cSCC领域确立了D-二聚体的预测价值，其临床意义在于：

1. 为cemiplimab治疗筛选提供0.91 mg/l FEU的实用临界值

2. 证实常规凝血指标可独立于LDH等传统标志物预测疗效

3. 提示抗凝治疗可能成为改善免疫治疗响应的潜在策略

未来需要多中心前瞻性研究验证这一发现，并深入探索D-二聚体升高背后的肿瘤生物学机制。正如通讯作者Christoffer Gebhardt强调的："这项‘将实验室常规检测重新赋能’的研究，可能帮助临床医生在治疗前就识别出潜在获益患者，避免无效治疗带来的经济毒性和时间成本。"