背景
自1980年以来，全球肥胖患病率持续攀升，预计到2030年将有约15亿人受到影响。肥胖加剧了心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）等危及生命的疾病的负担。在1980年至2015年间，超过400万死亡归因于超重，其主要原因是心脑血管代谢疾病（CMD），如冠心病、中风、高血压、血脂异常和糖尿病。
体重指数（BMI，定义为≥30 kg/m2 ）由于其简便性，至今仍是临床和流行病学环境中评估肥胖的常规指标。然而，肥胖与CVD和癌症等疾病之间既有的联系，因观察到的“肥胖悖论”而变得复杂。该悖论指在某些情况下，例如心力衰竭、心肌梗死和慢性肾病等背景下，肥胖个体有时表现出更好的生存率。这一悖论对BMI作为健康风险独立指标的充分性提出了挑战。
一个主要的解释是BMI无法区分身体成分和脂肪组织分布。它不能区分瘦体重与脂肪量，也无法识别出患有正常体重肥胖或存在不良内脏脂肪堆积的个体。相比之下，腰高比（WHtR）、内脏脂肪指数（VFI）、皮下脂肪指数（SFI）及其比值（VFI/SFI）等指标能更准确地反映不同肥胖表型的代谢风险和死亡率结局。此外，代谢健康肥胖（MHO）和代谢不健康正常体重（MUHNW）的概念强调了在风险分层中，除了BMI之外，纳入代谢状态和脂肪分布的重要性。
本研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES）这一具有详细身体成分和死亡率数据的全国代表性队列，旨在：（1）系统比较BMI、WHtR、VFI、SFI及其比值以及代谢健康状态与心脑血管代谢疾病发病率和死亡率之间的关联；（2）检验在调整脂肪分布和代谢表型后，是否能够解释与较高BMI相关的明显生存优势，即所谓的肥胖悖论。
方法
研究设计与人群
这项横断面分析使用了2011-2018年周期的NHANES数据。研究最初纳入成年参与者（年龄≥18岁）。排除了怀孕、或身体成分指数、代谢健康状态、死亡率随访或关键协变量数据缺失的个体。最终分析样本包括15,925名参与者。死亡率状态通过关联至2019年12月31日的国家死亡指数来确定。
研究变量与定义
人体测量与身体成分指标：BMI计算为体重（千克）除以身高（米）的平方（kg/m2 ），并分类为体重过轻/正常（<25.0）、超重（25.0–29.9）或肥胖（≥30.0）。WHtR计算为腰围（厘米）除以身高（厘米）。脂肪分布指数源自全身DXA扫描，包括VFI和SFI。计算VFI/SFI比值以评估相对脂肪分布。
代谢健康状态：如果参与者满足以下所有标准，则被分类为代谢健康状态（MHS）：（1）未使用抗高血压药物情况下收缩压<130 mmHg；（2）WHtR <0.55；以及（3）无糖尿病史。未满足所有标准者被分类为代谢不健康状态（MUHS）。
结局：主要结局是全因死亡率和心脑血管代谢死亡率。心脑血管代谢死亡率定义为死于心脏病、脑血管疾病或糖尿病。偶发CMD基于自我报告的医生诊断。
协变量：协变量包括年龄、性别、种族和民族、教育水平、婚姻状况、贫困收入比（PIR）、吸烟状况和饮酒情况。
统计分析
所有分析均考虑了NHANES复杂的、多阶段概率抽样设计，通过纳入抽样权重、初级抽样单位（集群）和分层变量来获得全国代表性估计。基线特征以中位数和四分位距（用于连续变量）以及加权百分比下的频率（用于分类变量）进行汇总。
使用Kaplan-Meier曲线估计生存概率，并采用对数秩检验进行比较。使用多变量Cox比例风险模型评估肥胖指数、代谢健康与死亡率之间的关联。拟合了三个顺序模型：模型1未调整；模型2调整了年龄、性别和种族；模型3进一步纳入了教育水平、婚姻状况、PIR、吸烟状况和饮酒情况。
使用多变量逻辑回归评估与偶发CMD的关联。按年龄组（<45岁和≥45岁）和性别（男性/女性）进行亚组分析。使用限制性立方样条检查非线性关系。在老年（≥45岁）亚组中分析了BMI与脂肪分布和代谢健康的联合效应。
结果
基线特征和死亡率相关的肥胖模式
最终分析队列包括来自NHANES 2011-2018周期的15,925名参与者。按全因死亡率状态分层的基线特征显示，与存活者（n = 15,095）相比，全因死亡者（n = 830）年龄更大，男性和非西班牙裔白人的比例更高，并且表现出更高的中位WHtR。两组之间的中位BMI无显著差异。全因死亡组显示出较低的SFI、较低的高密度脂蛋白（HDL）水平和较高的收缩压（SBP）。类似地，死于心脑血管代谢原因的参与者（n = 264）年龄更大，更可能是男性，并且具有更高的中位WHtR和BMI，以及更低的SFI和HDL，和更高的SBP。
按年龄组（<45岁和≥45岁）的比较分析显示，老年参与者的WHR、BMI、VFI、SBP、舒张压（DBP）、低密度脂蛋白（LDL）的中位值显著更高。基于性别的分层表明，女性的中位SFI显著更高，而男性的中位VFI/SFI比值显著更高。
生存分析揭示脂肪分布优于BMI
Kaplan-Meier曲线说明了肥胖测量指标与全因死亡率和心脑血管代谢死亡率的关联。对于全因死亡率，按BMI分层的生存曲线未显示显著差异（对数秩P = 0.787）。相比之下，WHtR和MHS揭示了显著差异（P < 0.001）。脂肪指数分析表明，较高的VFI与较差的生存率相关（P < 0.001），而较高的SFI与较好的生存率相关（P = 0.008）。关于脂肪分布比值，较高的VFI/SFI比值均与全因死亡风险增加显著相关（P < 0.001）。
对于心脑血管代谢死亡率，较高的WHR和MUHS均与较差的生存率显著相关（P < 0.001）。与脂肪分布的关联更为明显。较高的VFI和VFI/SFI比值与风险增加强烈相关（P < 0.001）。较高的SFI在分析中与较低风险相关，但该关联未达到统计学显著性（P = 0.133）。
肥胖指数的人群分布
研究人群中肥胖指数的频率分布显示，BMI分布呈右偏态，峰值出现在超重范围。WHtR分布近似正态，围绕样本中位数集中。VFI和SFI的分布均呈右偏态，表明大多数参与者具有较低的值，且存在向较高值延伸的长尾。脂肪组成比值（VFI/SFI）显示出明显的右偏态。
VFI和VFI/SFI作为多变量模型中的重要死亡率预测因子
使用多变量Cox比例风险模型量化肥胖指数、MHS与死亡率结局之间的关联。
在全因死亡率的完全调整模型中，超重（BMI 25.0–29.9 kg/m2 ）和I级肥胖（BMI 30.0–34.9 kg/m2 ）与正常体重相比，风险显著降低（HR分别为0.74和0.77），提示适度肥胖可能存在保护效应，且这种效应随年龄增长而更加明显。相比之下，高WHtR（≥0.6）显示出风险增加的非显著趋势（HR 1.31）。高VFI（第四四分位数）与风险升高显著相关（HR 1.67），而高SFI（第四四分位数）与风险降低相关。高VFI/SFI比值与风险增加相关（HR 1.75）。
对于心脑血管代谢死亡率，超重和I级肥胖继续显示出非显著的保护趋势，而严重肥胖（BMI ≥40 kg/m2 ）与风险显著增加相关（HR 2.56）。高WHtR仍然是一个显著的风险因素（HR 2.48）。脂肪分布指数显示出比全因死亡率更强的关联：VFI的最高四分位数与风险增加近三倍相关（HR 2.92），VFI/SFI的最高四分位数也与风险显著升高相关（HR 2.90）。
肥胖指数与死亡率和疾病风险关联的年龄和性别异质性
进行了亚组分析，以按年龄和性别评估肥胖指数与死亡率的关联。
在年龄≥45岁的参与者中，完全调整后，超重与较低的全因死亡率风险相关（HR 0.69），而高WHtR显示出风险增加的非显著趋势（HR 1.26）。高VFI和高VFI/SFI仍然是全因死亡率（HR分别为1.71和1.93）和心脑血管代谢死亡率（HR分别为3.01和2.96）的显著风险因素。在年龄<45岁的参与者中，大多数肥胖指数与全因死亡率无显著关联。然而，在该年轻组中，对于心脑血管代谢死亡率，严重肥胖和高WHtR是强风险因素，VFI/SFI比值也呈现风险增加趋势。
这种年龄依赖性异质性模式延伸到对偶发心脑血管代谢疾病的预测。在对三种最流行的CMD——高血压、糖尿病和冠心病——的重点分析中，在完全调整后，脂肪分布指数在45岁以下成年人中并未显示出优于BMI的预测有效性。相比之下，在45岁或以上的成年人中，这些指数显示出与疾病风险的显著关联。
在男性中，高VFI与全因死亡风险增加显著相关（HR 1.86），并且仍然是心脑血管代谢死亡率的强风险因素（HR 3.50），而高SFI具有保护作用。在女性中，与脂肪分布指数的关联更为明显：高VFI/SFI与全因死亡率（HR 2.52）和心脑血管代谢死亡率（HR 8.93）均强烈相关。MUHS也是女性心脑血管代谢死亡率的显著风险因素（HR 9.62）。
肥胖指数的非线性风险关联和阈值
使用限制性立方样条模型检查身体成分指数与死亡率之间的非线性关系，并识别风险阈值。
观察到BMI与全因死亡率之间存在U型关联，风险最低出现在BMI范围25–32 kg/m2 。相比之下，WHtR与两种死亡率结局均显示正相关，通常是线性关系，风险在较高值时加速。SFI表现出保护性关联。VFI和VFI/SFI均显示出与死亡率的非线性关系，表明极端值——无论是过低还是过高——都可能增加风险。
风险分层定义如下：BMI：25和30 kg/m2 ；WHtR：0.55；SFI：100和200；VFI：25和40；VFI/SFI：0.15和0.6。
对于心脑血管代谢死亡率，内脏脂肪相关指数（VFI和VFI/SFI）与风险的非线性关系与全因死亡率观察到的模式一致。风险在超出特定阈值后显著增加，VFI >40或VFI/SFI >0.6的个体被归类为最高风险阶层。这些发现强调了建立内脏脂肪分布指数的临床适用参考范围以改进风险分层的必要性。
不同BMI阶层中与年龄相关的身体成分恶化
跨BMI类别和年龄组分析了身体成分和MHS。在中高BMI类别中观察到明显的与年龄相关的恶化。中BMI类别的老年人中，高WHtR（84.9% vs. 54.1%）和高VFI（51.2% vs. 22.1%）的患病率远高于年轻人。高VFI/SFI的比例在老年组中几乎是年轻组的四倍（30.7% vs. 8.1%）。在高BMI类别中，老年组具有高VFI/SFI的比例更高（27.1% vs. 6.7%），而具有高SFI的比例更低（17.8% vs. 31.4%）。MUHS在老年中BMI成年人中几乎普遍存在（99.6%），而年轻中BMI成年人为MUHS（92.5%）。所有高BMI个体，无论年龄，均为MUHS。
在低BMI类别中也观察到与年龄相关的恶化。老年低BMI成年人在高WHtR（24.0% vs. 4.3%）、高VFI（35.0% vs. 7.5%）和低SFI（60.5% vs. 77.2%）方面具有更差的特征。他们还具有更高比例的高VFI/SFI（32.5% vs. 19.1%）。MUHS在老年低BMI成年人中几乎普遍存在（83.1%），而只有少数年轻低BMI成年人为MUHS（37.1%）。这些发现表明，在同一BMI类别内，老年人比年轻人表现出更不利的脂肪分布和更差的代谢健康。
老年人中BMI与脂肪分布的联合效应
我们分析了年龄≥45岁的参与者，以评估BMI和脂肪分布对死亡率和CMD发病率的联合效应。
对于全因死亡率，低BMI结合高WHtR与风险显著增加相关（HR 2.22），而中BMI结合低WHtR与风险显著降低相关（HR 0.18）。低BMI结合高VFI/SFI（HR 1.85）、中BMI结合低VFI/SFI（HR 2.09）以及高BMI结合低或高VFI/SFI（HR分别为2.00和1.91）均与风险增加相关。VFI在不同BMI水平上表现出U型风险趋势。
对于心脑血管代谢死亡率，联合效应更为明显。低BMI结合高WHtR与风险增加相关（HR 2.50），而中BMI结合低WHtR与风险极低相关（HR 0.01）。VFI显示出清晰的U型关系：低BMI结合低VFI和高BMI结合高VFI均与风险显著增加相关。VFI/SFI显示出相似的模式。
对于CMD发病率，联合效应因疾病而异。高BMI结合高WHtR与高血压（OR 3.11）、糖尿病（OR 4.21）和冠心病（OR 1.56）风险显著增加相关。VFI/SFI指标对所有CMD显示出强大的预测价值，与糖尿病（OR 5.55）和冠心病（OR 2.92）的关联最强。
这些结果表明，脂肪分布特征——特别是内脏脂肪堆积及其与皮下脂肪的比值——是比单独使用BMI更准确的死亡率和CMD风险预测指标。VFI相关指标观察到的U型关系证实了脂肪分布质量在健康风险评估中的关键作用，为理解肥胖悖论提供了新的见解。
讨论
“肥胖悖论”——即超重或肥胖在某些心脑血管代谢疾病中似乎与改善的预后相关——仍然存在争议，其机制尚未完全明了。一个主要的假说认为，这与BMI无法区分瘦体重与脂肪量，或无法区分皮下脂肪组织（SAT）和内脏脂肪组织（VAT），以及无法识别正常体重肥胖个体有关。通过纳入详细的人体测量和脂肪分布指数，本研究为澄清这一悖论提供了新的证据。我们证实了BMI与全因死亡率之间存在U型关系，这与肥胖悖论一致。然而，WHtR、VFI及其与SFI的比值作为死亡率和心脑血管代谢疾病风险的预测因子，显著优于BMI。相比之下，SFI显示出保护性关联。此外，MUHS显著增加了死亡风险，这种效应在女性中更为明显。脂肪分布模式及其健康影响在不同年龄和性别亚组中存在显著差异，强调了脂肪分布质量和代谢状态在肥胖相关风险评估中的重要性。
大量长期研究已将肥胖与CMD发病率和死亡率增加联系起来，然而一些研究报告称，在某些心血管疾病中，超重与更好的结局相关。例如，在接受冠状动脉旁路移植术的患者中，BMI每增加一个单位，主要院内事件的风险降低5.5%。一项关于慢性心力衰竭的荟萃分析也发现超重个体死亡率较低。这种悖论延伸到晚期癌症和慢性阻塞性肺病，其中肥胖与改善的生存率或治疗反应相关。我们研究组先前的研究也记录了老年人中肥胖与全因死亡率之间的负相关关系。重要的是，使用腰围或体脂百分比的研究通常报告与CVD风险呈线性关系，而非U型关系。我们目前的发现表明，具有高WHtR、内脏肥胖升高或MUHS的正常体重个体经历较差的生存率和较高的CMD发病率，这凸显了BMI的不足以及需要关注腹部脂肪的身体成分评估。这与显示正常BMI但高腰围个体死亡率升高的证据一致。
在此基础上，本研究创新地将腹部肥胖分为内脏主导型和皮下主导型表型。我们发现，升高的内脏脂肪强烈预测CMD发病率和死亡率，并且高VFI/SFI比值是全因死亡率的强风险因素。相反，适度的皮下脂肪堆积似乎具有保护作用，尤其是在女性中。解释在于BMI无法区分脂肪与肌肉量，或VAT与SAT。不同的脂肪库涉及不同的病理生理途径。VAT代谢更活跃，与胰岛素抵抗、炎症和血脂异常相关，其血管生成能力低于SAT。肥胖中的VAT扩张通常在没有足够血管生成的情况下发生，可能导致脂肪细胞缺氧、氧化应激、纤维化、坏死和炎症基因上调。来自VAT的促炎分子系统性溢出促进慢性低度炎症。相比之下，较高的皮下脂肪细胞数量与更好的心脑血管代谢特征相关，独立于总脂肪量，并且在严重肥胖中，SAT增生可防止血脂异常和葡萄糖耐受不良。受损的SAT脂肪生成与胰岛素抵抗相关。VFI/SFI比值提供了相对腹部脂肪分布的精确测量。我们的分析揭示，比值>0.6会显著增加死亡率和CMD风险，而过低的比值（<0.15）也会增加风险，表明存在U型关系。未来的研究应建立在健康人群中最佳的VFI/SFI参考范围。
代谢健康肥胖（MHO）的概念引起了相当大的兴趣。MHO最早由Sims于2001年描述，后来由Stefan和Wildman完善，指的是没有显著代谢异常的肥胖个体。一个关键问题是MHO个体的CVD风险是否与代谢健康正常体重（MHNW）个体相似。这一点仍存在争议，部分原因是代谢健康的定义不同。采用Stefan等人最近的标准和支持WHtR优越性的证据，我们使用血压、糖尿病状况和WHtR定义了MHS。我们人群中只有13.7%是代谢健康的，在老年人中降至4%。真正的MHO很罕见；大多数MHS个体是年轻且体重正常的。MHS的患病率随着体重和年龄急剧下降，表明MHO可能是一种短暂状态，随着衰老会进展为MUHS。值得注意的是，MUHS与女性和男性的全因死亡率和心脑血管代谢死亡率的相关性更强。这种性别差异可能源于脂肪分布的性别二态性：在雌激素的影响下，绝经前女性储存更多的皮下脂肪，提供代谢保护。女性向MUHS的转变可能反映了严重的脂肪功能障碍、内脏脂肪堆积和雌激素保护作用减少，从而急剧增加死亡风险。像VFI/SFI这样的指标能敏感地捕捉到女性中这种保护性-病理性脂肪失衡，突出了进行性别特异性风险评估和更加关注女性代谢健康恶化的必要性。
在≥45岁的成年人中，我们观察到更不利的脂肪分布——更高的VFI和VFI/SFI比值——这与老年或慢性病人群中BMI与死亡率负相关的报道形成对比。我们在该年龄组中对这一悖论的确认强调了BMI作为独立指标的局限性。关键的是，许多超重老年人具有高内脏脂肪、升高的VFI/SFI和MUHS，表明“保护性超重”可能被少肌性肥胖或疾病相关体重减轻的反向因果关系所混淆。当使用精确指数如VFI时，病理性脂肪分布一致地预测死亡率。我们提出，一些老年人的生存优势可能并非源 于 高 B M I
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