背景与引言
脓毒症是一种由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是全球重症监护病房（ICU）的主要死亡原因。当脓毒症发生于患有慢性肝病的患者时，会显著加剧临床进程，导致慢加急性肝衰竭（ACLF）的发生。ACLF以急性肝功能失代偿、严重全身炎症反应及因肝外器官衰竭导致的高短期死亡率为特征。脓毒症与ACLF相互交织，形成恶性循环：脓毒症常诱发ACLF，而ACLF相关的免疫受损状态又增加了对严重和复发性感染的易感性。研究表明，脓毒症与ACLF的发病密切相关，尤其在乙型肝炎相关的ACLF患者中，感染会显著增加疾病严重程度和死亡率。这种有害的协同作用导致28天死亡率可超过42.9%，对临床医生构成重大挑战。
精确的风险分层对于优化资源分配、指导临床决策至关重要。序贯器官衰竭评估（SOFA）评分是广泛使用的评估器官功能障碍和预测危重患者（包括脓毒症患者）死亡率的工具。然而，将其应用于特定的ACLF合并脓毒症患者群体时存在明显局限性。它未明确纳入关键的肝脏特异性预后决定因素，也未能捕捉到对该独特人群病理生理和结局至关重要的免疫-炎症和营养轴动态。其他肝脏特异性评分系统（如Child-Pugh、MELD）在此背景下也有其固有局限性。免疫-炎症-营养指标在该背景下尤为重要。例如，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、全身免疫炎症指数（SII）提供了促炎细胞与免疫活性细胞平衡的洞察；营养标志物如预后营养指数（PNI）不仅是营养储备的指标，也是免疫能力和整体生理恢复力的重要预测因子；白蛋白-胆红素（ALBI）分级提供了对肝功能储备客观而精细的评估。目前，尚缺乏一个综合多方面免疫-炎症-营养信息、专门用于预测ACLF合并脓毒症患者死亡率的模型。
材料与方法
这是一项在陕西省人民医院进行的回顾性单中心队列研究。研究筛选了2020年1月至2025年10月期间入住ICU的所有成年患者。最终纳入的研究人群为同时诊断为脓毒症和ACLF的成年患者（≥18岁）。脓毒症的定义遵循脓毒症-3国际共识，需要疑似或确诊的感染以及SOFA评分急性增加≥2分。ACLF的诊断基于中华医学会制定的标准，特征为既往慢性肝病的急性或亚急性加重，关键诊断标准包括显著黄疸和严重凝血功能障碍。排除标准包括年龄小于18岁、ICU住院时间少于24小时、存在严重的慢性肾病、心肺疾病或其他重大合并症、肝细胞癌或其他恶性肿瘤以及肝移植术后患者。
临床和实验室数据从入院后24小时内系统提取。收集的变量包括：人口统计学和合并症；生命体征；慢性肝病病因和并发症（如乙型肝炎病毒（HBV）感染、失代偿性肝硬化、肝性脑病（HE）、食管胃静脉曲张出血（EVB）、腹水、急性肾损伤（AKI））；实验室参数；临床评分（SOFA评分）；以及免疫-炎症-营养指标，包括ALBI分级、NLR、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、PNI、SII和全身炎症反应指数（SIRI）。所有数据由两名资深重症监护医师独立审查。
在应用排除标准后，最终分析队列包括246名脓毒症合并ACLF患者，形成一个完整病例数据集。整个队列被随机分为训练集（75%）和验证集（25%）。统计分析包括使用曼-惠特尼U检验和卡方检验比较组间差异，使用Kaplan-Meier法进行生存分析。在训练集中，使用单因素逻辑回归分析评估每个变量与28天死亡率的关系。对单因素分析中显著的变量采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归以解决多重共线性并选择最相关的特征。LASSO回归中系数非零的变量随后被纳入多因素逻辑回归模型以构建最终预测模型。基于最终的多因素逻辑回归模型开发了可视化的列线图。通过计算训练集和验证集的受试者工作特征曲线下面积（AUC）来评估列线图的预测准确性，通过校准曲线评估模型校准，并通过决策曲线分析（DCA）评估跨不同阈值概率的临床净获益。
结果
基本特征
共246名患者被纳入研究，其中91名（37.0%）发生28天死亡。训练集包含185名患者，验证集包含61名患者。两组在人口统计学特征、生命体征、合并症、实验室参数、免疫-炎症-营养指标和临床结局方面均达到良好平衡。总人群的中位年龄为54岁，女性132名（53.7%），男性114名（46.3%）。28天累积生存概率为63.0%。
脓毒症特征与器官衰竭
246名患者的主要感染部位为：肺部（39.8%）、腹腔内（30.1%）、泌尿道（11.4%）、血流（10.2%）、软组织（4.1%）和其他（4.5%）。72.4%的患者接受了适当的初始抗生素治疗。除肝功能衰竭外，最常见的器官衰竭是呼吸衰竭（RF，17.5%）、心力衰竭（HF，24.8%）和急性肾功能衰竭（ARF，9.3%）。
单因素分析
在训练集中进行的单因素逻辑回归分析确定了多个与死亡率增加显著相关的变量，包括HE、EVB、D-二聚体（D-D）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、白细胞计数（WBC）和SOFA评分。球蛋白和凝血酶原时间活动度（PTA）与死亡率呈负相关。在免疫-炎症-营养指标中，NLR、PLR、SIRI、SII和淋巴细胞与白蛋白比值（LAR）是显著的正向预测因子，而LMR和PNI是保护性因素。
变量选择与模型开发
基于训练集的结果，对单因素分析中显著的变量进行了LASSO回归分析，通过10折交叉验证选择最优lambda值。LASSO回归保留了HE、EVB、PTA、D-D、PT、球蛋白、ALBI、PLR、LMR、SIRI和LAR用于进一步分析。训练集中的多因素逻辑回归分析确定HE、D-D、PLR、LMR、ALBI和SIRI是28天死亡率的独立预测因子。这些变量被整合到一个用于个体化风险预测的预后列线图中。
模型验证与性能
列线图的预测准确性通过ROC曲线分析进行评估。在训练集中，AUC为0.907，在验证集中为0.862。该模型的区分能力显著优于SOFA评分（训练集AUC = 0.651，验证集AUC = 0.624）。校准曲线显示两个队列中预测概率与观察结果之间具有良好的一致性。决策曲线分析进一步证实了该列线图在广泛阈值概率范围内具有临床净获益。
讨论
该研究成功开发并严格验证了一个创新的预后列线图，整合了肝性脑病、D-二聚体以及四个免疫-炎症-营养指标（PLR、LMR、ALBI和SIRI），用于预测ACLF合并脓毒症患者的28天死亡率。该模型表现出卓越的区分能力，在两个队列中的AUC值均超过0.86，显著优于SOFA评分的性能。其优异的校准性能和在广泛风险阈值内明确的临床净获益进一步证实了其稳健性，凸显了其立即应用于临床的潜力。
该模型的预后效能部分归功于其对关键临床并发症（特别是HE）的整合。HE是晚期肝功能不全的直接表现，也是ACLF的基本病理生理特征。HE的发生不仅表明由于肝功能衰竭导致的氨清除受损，还表明显著的全身性神经炎症和脑灌注改变，这些常因脓毒症相关的全身炎症反应而加剧。因此，将HE纳入模型概括了基于ACLF基本血流动力学和代谢紊乱的疾病严重程度的关键方面，这些紊乱在脓毒症的背景下会恶化。
该模型通过纳入D-二聚体作为关键指标，强调了凝血功能障碍的重要性。在脓毒症和ACLF患者中，凝血功能障碍体现了一种复杂的双重性。APTT延长意味着必需凝血因子的肝脏合成受损，这是合成性肝功能衰竭的直接结果。相反，D-二聚体水平升高表明纤溶活性增强和微血栓形成，源于脓毒症诱导的广泛内皮损伤、弥散性血管内凝血（DIC）和全身炎症。这种出血倾向和促血栓形成倾向并存的状态建立了一种不稳定的止血平衡。
该模型的主要创新在于有效整合了免疫-炎症-营养指标。ALBI分级提供了比传统评分更客观、更精细的肝脏合成功能评估，因为它不受腹水和脑病主观分级的影响。其强大的预测能力强调了基线肝脏储备作为在脓毒症等新打击事件中生存的关键决定因素的重要性。SIRI是一个包含中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的综合指数，提供了全身炎症环境的概览。SIRI升高表明以中性粒细胞和单核细胞水平升高为特征的促炎状态占主导，同时伴有淋巴细胞减少所标志的免疫耗竭。这种表型与脓毒症和癌症中的组织损伤和不良结局密切相关。在脓毒症相关的ACLF背景下，高SIRI可能代表了引发多器官衰竭的不受控制的细胞因子风暴。
此外，PLR和LMR进一步完善了对免疫-炎症和血栓形成环境的评估。PLR是一个反映炎症应激程度和宿主代偿能力的复合标志物。血小板减少症是PLR的关键组成部分，在ACLF中很常见，原因是门脉高压引起的脾脏扣押和衰竭肝脏产生的血小板生成素减少。同时，脓毒症中常见的淋巴细胞减少表明免疫麻痹和肾上腺应激反应。因此，PLR升高概括了一种炎症加剧与免疫能力受损并存的状态，这与脓毒症和肝衰竭等危重疾病的预后不良密切相关。相反，通常由淋巴细胞减少和单核细胞增多驱动的LMR降低提供了独特的预后信息。淋巴细胞减少表明适应性免疫受损，而单核细胞计数升高反映了先天免疫系统的持续激活和持续的组织炎症。在脓毒症相关的ACLF患者中，低LMR与继发感染和器官衰竭的风险增加特别相关，概括了免疫麻痹和持续炎症负荷的双重打击。
与SOFA评分相比，该列线图为这一特定患者群体提供了明显优势。尽管SOFA评分是脓毒症公认且有效的预后工具，但其在脓毒症诱发的ACLF中的主要局限性是缺乏特异性。它未能充分纳入关键的肝脏特异性参数，也未能捕捉对ACLF病理生理学至关重要的免疫-炎症-营养轴的动态。相比之下，该模型明确整合了这些维度，从而提高了其预测准确性。此外，列线图格式提供了一个用户友好的界面，使临床医生能够在床边计算个体化的死亡风险。
局限性
该研究存在一些局限性。首先，回顾性和单中心设计本身引入了选择偏倚的可能性，并限制了研究结果的普适性。在多中心前瞻性队列中进行外部验证对于确认模型的稳健性和可移植性至关重要。其次，尽管包含了全面的变量集，但某些潜在混杂因素的数据无法用于分析。第三，尽管样本量和事件发生率达到了预后模型开发的常用推荐阈值，但最终模型中保留的预测因子数量需要对潜在过拟合保持警惕。第四，这是一项单中心研究，该模型尚未在其他人群或医疗环境中进行外部验证。最后，应用区域特定的ACLF诊断标准（中华医学会标准）是一个重要的考虑因素。目前尚无普遍接受的ACLF定义，因此研究结果对于根据其他标准诊断的人群的普适性可能有限。
结论
该研究成功开发并验证了一个创新的预后列线图，整合了临床并发症、凝血参数和免疫-炎症-营养指标，用于预测ACLF合并脓毒症患者的28天死亡率。该模型表现出优于SOFA评分的性能，并提供了一个实用的个体化风险评估工具。该模型已进行内部验证并显示出良好的性能；然而，在推荐更广泛应用之前，需要在独立的多中心队列中进行外部验证以确认其普适性和临床实用性。该列线图有望增强临床决策，实现对高风险患者的早期干预，并成为临床实践和未来研究中有价值的风险分层工具。
