综述：将糖基化与脂毒性联系起来，探讨其在糖尿病肾病中与线粒体功能障碍的关系：一种“以肾小管为中心”的视角

糖尿病肾小管病发病机制涉及AGEs诱导脂毒性及线粒体功能障碍，传统肾小球病理学视角需转向肾小管中心的新范式。早期检测肾小管损伤对延缓DKD进展至关重要。

作者：Mayura Apte、Girish Kumthekar、Rashmi Tupe

印度马哈拉施特拉邦浦那市Lavale的Symbiosis International（被认定为大学）Symbiosis生物科学学院

摘要

糖尿病肾病（DKD）在40%的糖尿病患者中发生，是导致终末期肾病的主要原因之一。DKD的发病机制是多方面的，传统上主要由肾小球病变主导，这些病变在DKD的不同阶段逐渐恶化，从而导致蛋白尿和肾功能下降。然而，相当一部分糖尿病患者并没有出现蛋白尿，而是表现出明显的肾小管损伤。因此，研究范式从“以肾小球为中心”转向了“以肾小管为中心”的观点，认为肾小管病变是主要的初始事件。此外，近端肾小管上皮细胞（PTECs）在重吸收过程中起着核心作用，需要持续的高能量供应，这些能量由线粒体中的脂肪酸氧化提供。事实上，在高血糖状态下，循环中的晚期糖基化终产物（AGEs）水平升高会通过SREBP诱导脂毒性。过量的脂质合成和积累超过了线粒体的脂肪酸氧化能力，使线粒体能量不足。然而，AGEs与脂毒性和线粒体功能障碍之间的系统关联仍不明确。因此，本综述从糖基化、脂质代谢和线粒体功能障碍的角度探讨了糖尿病肾小管病变，并考虑了其临床意义以及其与早期检测DKD的新药理学方法开发之间的关联。

引言

糖尿病（DM）是一种慢性代谢疾病，其全球负担正在以惊人的速度增加。国际糖尿病联合会报告称，目前有5.89亿人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将增加到8.5亿人[1]。胰岛素依赖型2型糖尿病（T2DM）占全球所有糖尿病病例的90%。慢性高血糖在微血管和大血管并发症的发展中起着关键作用，分别导致肾病、神经病变和心血管疾病。

糖尿病肾病（DKD）是DM最严重的微血管并发症，也是肾衰竭或终末期肾病（ESRD）的最常见原因。DKD的发病率已成为全球性问题，在40%的糖尿病患者中发生[2]。传统上，“改善全球肾病结局”（KDIGO）指南定义了两种DKD诊断标准：(a) 肾功能测试——估算的肾小球滤过率（eGFR），以及(b) 肾结构损伤——持续性蛋白尿[3]。病理学上，DKD的特点是系膜基质扩张、肾小球基底膜增厚、肾小球肥大和肾小管损伤，进而导致肾小球硬化和肾小管-间质纤维化[4]。有趣的是，由于肾小球和肾小管的病理变化不同，DKD最初被认为是糖尿病性肾小球病变；而后来发现，部分T2DM患者在出现微量蛋白尿之前就已经出现肾功能下降[5]，这促使研究范式从“以肾小球为中心”转向“以肾小管为中心”的糖尿病性肾小管病变（DTP）。此外，DKD的发病机制与多种生理过程有关，如高血糖、高血压、高脂血症、氧化应激和炎症[4]。

长期高血糖会促进非酶促的连续糖基化反应，形成晚期糖基化终产物（AGEs），这是DKD发展和进展的根本原因之一[6]。循环中AGEs水平升高会扰乱多种代谢途径，导致细胞和组织损伤，并损害肾功能。AGEs与AGEs受体（RAGE）相互作用，激活下游信号通路，引发炎症和氧化应激（OS）[7]。

此外，诸如血脂异常、胰岛素抵抗和内皮功能障碍等致病因素会加剧DKD中的AGEs形成[8]。DKD中的血脂异常主要表现为甘油三酯、HDL-C和LDL-C水平紊乱，从而加重疾病进程[9]。观察发现，蛋白尿和肾功能障碍会独立地加重甘油三酯丰富的脂蛋白相关血脂异常[9]。紊乱的脂质代谢会引发脂毒性，导致肾小管细胞炎症、细胞凋亡和足细胞损伤，最终降低肾小球滤过率并增加尿蛋白排泄。脂质积累增加会加重线粒体的脂肪酸氧化负担，改变线粒体功能，使DKD的肾脏参数恶化[10]。

在目前的诊疗模式下，使用传统的DKD治疗方法[11]无法恢复肾功能。令人惊讶的是，DKD的诊断标准主要关注肾小球区域，忽视了高血糖介导的早期近端肾小管损伤的重要性。尽管诊断、治疗策略和研究都“以肾小球为中心”，但新兴的“以肾小管为中心”的方法已经改变了DKD的研究范式。目前，糖基化和脂毒性如何介导近端肾小管线粒体功能障碍的潜在机制仍不清楚。因此，本综述强调了糖基化和脂毒性在DTP进展中的潜在关联，并强调了早期检测肾小管损伤和延缓DKD进展的关键重要性。

章节片段

肾单位的分区：糖尿病性肾小球病变和肾小管病变

肾单位是肾脏的功能单位，由肾小球和一个复杂的肾小管系统组成，该系统涵盖肾脏的两个部分——皮质和髓质。肾小球和近端肾小管位于皮质中，而亨勒环则穿透髓质并返回皮质，与远端卷曲肾小管相连。肾小球过滤大量血液，近端肾小管从滤液中重吸收必需的营养物质和矿物质。

糖基化与糖尿病肾病

DKD与循环中晚期糖基化终产物（AGEs）水平升高有关。碳水化合物的自由羰基和蛋白质的自由氨基非酶促反应形成Schiff碱，进一步的重排生成Amadori产物，最终形成AGEs[6]。多项研究报道了AGEs与肾小球功能障碍之间的正相关关系[32]，[33]。然而，只有少数研究报道了AGEs与其他因素之间的关联

糖尿病肾病中的脂质代谢改变

脂质积累是DKD进展中的常见现象。Moorhead提出了“脂质肾毒性假说”[70]，其核心观点是：肾小球基底膜对脂蛋白的通透性增加导致脂蛋白在系膜细胞中积累，从而促进细胞增殖和基底膜过度生成。PTECs代谢部分脂蛋白，其余部分发生改变并沉淀，加重肾小管-间质纤维化[70]。

糖尿病肾小管病变中的脂质代谢与糖基化的同步

长期高血糖会触发多种信号通路，推动DKD向晚期发展。糖基化和血脂异常是导致氧化应激（OS）和炎症的主要途径，进而引发肾小管-间质纤维化。代谢和分解代谢的持续循环在DKD的发病机制中起着重要作用。因此，理解这些途径之间的相互依赖性对于早期检测DKD和确定病因至关重要

针对糖基化和脂质代谢的治疗策略与未来展望

美国糖尿病协会（ADA）和KDIGO均建议对T2DM患者进行年度DKD筛查。开展以患者为中心的医疗护理可以防止DKD从G1期进展到G5期，并改善疾病结局。因此，早期诊断DKD可以通过及时治疗延缓或逆转肾衰竭，为患者带来显著的健康和经济效益。多项研究报道了传统疗法和自然疗法在预防糖基化方面的效果

结论

本综述讨论了脂毒性和糖基化在DTP中的单独作用，并强调了糖基化、脂质代谢和线粒体功能障碍之间的潜在关联。AGEs-RAGE和脂质代谢改变会进一步影响线粒体功能障碍、炎症和纤维化，最终导致肾小管-间质纤维化。目前可用的针对血脂异常的药物治疗方法存在副作用

作者贡献声明

Girish Kumthekar：撰写和编辑。 Mayura Apte：撰写初稿和概念构思。 Rashmi Tupe：撰写、编辑、监督和概念构思

数据可用性声明

由于本研究未生成或分析新的数据，因此不适用于数据共享。

利益冲突声明

所有作者声明没有利益冲突。

资助

作者声明在撰写本文过程中未接受任何资金、资助或其他形式的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢Symbiosis International（被认定为大学）向Mayura Apte女士提供的初级研究奖学金（参考编号：SIU/SCRI/2024/6.4/S-11/4818）。