糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要并发症，大约30%的1型糖尿病患者和40%的2型糖尿病患者会受到影响[1]。DKD是终末期肾病的主要原因，与高血压、血脂异常和心血管疾病等严重并发症相关，且随着疾病进展，死亡率显著增加[2]。DKD的特点是肾功能逐渐下降，伴有肾小球病变、肾小管间质损伤和血管损伤。这些病理变化由多种分子因素驱动，包括代谢紊乱、慢性炎症和促纤维化信号通路。其中，高血糖被认为是肾细胞损伤的关键上游因素[1]。因此，当前的治疗策略主要针对血压、肾素-血管紧张素系统、血液胆固醇和血糖。然而，阻断肾素-血管紧张素系统仅能减少蛋白尿，无法阻止糖尿病患者的肾功能恶化[3][4]。由于DKD已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题，有必要探索其发病机制并寻找有效的治疗方法。
高血糖激活了代谢和血流动力学通路，包括晚期糖基化终产物和蛋白激酶C，触发炎症细胞因子、活性氧（ROS）和转化生长因子β（TGF-β）。这些因素共同导致肾脏结构改变和功能下降[5][6]。在这些致病机制中，炎症在DKD的病理生理学中起着关键作用[7]。DKD引起的炎症激活了复杂的分子机制，包括核因子κB（NF-κB）、Janus激酶/信号转导通路、Toll样受体和氧化应激，在肾细胞中触发更多促炎细胞因子和趋化因子的产生[8][9]。炎症介质随后促进免疫细胞向肾脏的募集，并刺激凋亡因子的释放，导致程序性细胞死亡[10]。值得注意的是，以早期炎症反应为特征的肾小管间质损伤被认为先于肾小球损伤和随后的肾小球滤过率下降[8][11]。这一过程始于近端肾小管上皮细胞的损伤，导致足细胞损伤，这是蛋白尿的主要原因；这些病变最终导致不可逆的肾功能障碍[12]。因此，DKD管理的一个关键治疗目标是通过针对早期肾小管病变和炎症来延缓疾病进展[8][13]。
Xaliproden是一种非肽类化合物，具有口服活性，通过选择性激活5-HT1A受体发挥神经营养和神经保护作用[14]。值得注意的是，在年龄相关性黄斑变性的实验模型中，Xaliproden已被证明可通过下调促炎细胞因子（如白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α的水平以及增加抗氧化酶来发挥抗炎作用[15]。此外，Xaliproden显著减少了组织炎症和黏膜损伤，并防止了上皮细胞和胶质细胞的凋亡[16]。然而，关于Xaliproden对肾病影响的研究有限。鉴于其抗炎和抗凋亡特性，Xaliproden可能通过减轻炎症相关的肾损伤来治疗DKD。
鉴于炎症在DKD进展中的关键作用以及Xaliproden的抗炎和抗凋亡特性，我们假设Xaliproden可能对DKD具有治疗效益。首先，我们在DKD小鼠模型中观察到Xaliproden改善了肾功能并减少了蛋白尿，同时减轻了肾小管损伤和纤维化。在体外实验中，Xaliproden通过抑制c-Jun N末端激酶（JNK）信号通路，抑制了高葡萄糖（HG）诱导的炎症、凋亡和肾小管上皮细胞的纤维化。总体而言，这些发现提供了机制证据，支持Xaliproden在HG诱导的肾小管损伤中的保护作用，并表明其治疗DKD的潜力。
