Nature Genetics：空间分析发现淋巴瘤中存在七种不同的细胞微环境

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种异质性的成熟B细胞恶性肿瘤，通常起源于淋巴结。淋巴结具有精巧的结构，能够促进复杂的细胞间相互作用，对强效的免疫应答至关重要。然而，在DLBCL中，这种结构被破坏，恶性B细胞侵占了淋巴结的大部分区域。

尽管大多数DLBCL对免疫治疗产生应答，但约四成患者仍会变为难治性或复发。因此，深入了解淋巴瘤微环境的异质性，有望改善患者预后并设计个性化的治疗方案。

近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的研究团队鉴定出7种不同的细胞微环境。每种微环境都呈现出不同的细胞组合，且肿瘤B细胞与免疫细胞之间的通讯模式各异。

这项研究成果于10月21日发表在《Nature Genetics》杂志上。它为了解DLBCL的空间结构和抗肿瘤免疫应答奠定了基础，有助于人们开发个性化疗法，利用患者的免疫系统来攻击癌细胞。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Michael Green教授表示：“这项研究以前所未有的精细程度描绘了DLBCL的免疫景观，并揭示了不同的细胞群落（即微环境），它们决定了肿瘤细胞和免疫细胞如何相互作用。”

研究人员结合使用空间转录组学与蛋白质组学与基因组学分析，探究了78例DLBCL肿瘤的免疫微环境。高分辨率的聚类分析鉴定出19种细胞类型和状态，其中主要的B细胞群（占细胞总数的35.27%）表现出增殖标志物的高表达，可能代表了肿瘤B细胞。

之后，通过细胞邻域分析，他们鉴定出7种不同的细胞微环境（cellular niches，CN）。其中，T细胞在CN1中富集，浆细胞在CN2中富集，髓系细胞和基质细胞分别在CN3和CN4中富集，CN5和CN6分别代表肿瘤B细胞和弥漫在异质性免疫细胞中的肿瘤细胞，而CN7则呈现多个细胞的混合模式。

研究人员发现，尽管在生理状态下免疫豁免部位对T细胞的进入有严格限制，但起源于免疫豁免部位的DLBCL却表现出大量T细胞浸润到弥漫性微环境，其中免疫细胞与肿瘤B细胞相互交织。

基因活性分析表明T细胞激活并有潜力攻击癌细胞。这些发现表明，免疫系统和肿瘤细胞共同形成了特定的局部环境，从而决定了它们的行为方式以及对治疗的应答。

研究人员还注意到，EB病毒感染和肿瘤解剖位置等因素同样会影响同一微环境中不同免疫细胞的状态，从而使肿瘤呈现不同程度的免疫激活状态。

他们认为，在利用当前的检查点阻断抗体、双特异性T细胞衔接器和CAR-T细胞疗法来开发更加个性化的免疫治疗策略时，这些因素至关重要。

这项研究帮助人们理解不同患者之间的DLBCL为何差异巨大，也为设计新型治疗方案指明了方向。这些方案不仅针对癌细胞，还针对支持或抑制抗肿瘤反应的局部免疫环境。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Linghua Wang教授表示：“通过鉴定T细胞活跃的炎症区域，我们现在有了明确可行的目标，可开发出利用患者自身的免疫系统并针对癌症的疗法。”