Nature Biotechnology：新的基因编辑技术可以治疗复杂的遗传疾病

研究人员开发出一种改进的基因编辑方法，该方法比其他类似方法更精确、更高效，并且可以同时纠正哺乳动物细胞中的多种致病突变。这种新方法利用来自细菌的遗传元件——逆转录子，帮助保护微生物免受病毒感染。

一些遗传性疾病，例如囊性纤维化、血友病和泰-萨克斯病，涉及个体基因组中的多种突变，这些突变通常变异程度很高，即使两个患有相同疾病的个体也可能存在不同的突变组合。这些复杂性使得开发针对这些疾病的广泛适用的基因疗法变得极具挑战性。

德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员如今开发出一种改进的基因编辑方法，这种方法比其他类似方法更精确、更高效，并且可以一次性纠正哺乳动物细胞中的多种致病突变。他们还证明了该方法在纠正斑马??鱼胚胎中导致脊柱侧弯的突变方面的有效性。这种新方法利用了来自细菌的遗传元件——逆转录子，这种元件有助于保护微生物免受病毒感染。这是研究人员首次利用逆转录子纠正脊椎动物的致病突变，为人类疾病的新型基因疗法带来了希望。

“许多现有的基因编辑方法仅限于一两个突变，这让很多人无法参与，”德克萨斯大学研究生、《自然生物技术》新论文的合著者杰西·巴芬顿 (Jesse Buffington) 说道。 “我的希望，也是我的动力，是开发一种基因编辑技术，让那些可能携带更多独特致病突变的人也能参与其中，并且使用逆转录子 (retrons) 将能够将这种影响扩展到更广泛的患者群体。”

巴芬顿与德克萨斯大学分子生物科学教授伊利亚·芬克尔斯坦共同领导了这项研究，该研究得到了 Retronix Bio 和韦尔奇基金会的部分资助。

由于新方法可以用健康的序列替换大量有缺陷的 DNA，因此相同的基于 retron 的包可以修复该 DNA 片段内的任何突变组合，而不必针对任何一个人的基因。

“我们希望通过开发一次性治愈大量患者的现成工具，实现基因治疗的大众化，”芬克尔斯坦说。“这将使其开发在经济上更加可行，而且从监管角度来看也更加简单，因为只需要获得FDA的一次批准。”

其他研究人员曾利用逆转录子对哺乳动物细胞进行基因编辑，但这些方法效率极低。最佳方法也只能将新DNA插入约1.5%的目标细胞基因组中。而德克萨斯大学开发的方法可以将新DNA插入约30%的目标细胞中，研究人员看到了进一步提高编辑效率的潜力。

新方法的另一个好处是，它可以以包裹在脂质纳米颗粒中的RNA形式导入细胞。这些纳米颗粒经过精心设计，可以缓解其他传统基因编辑器递送方法存在的问题。

德克萨斯大学的研究团队目前正在运用他们的方法开发囊性纤维化 (CF) 的基因疗法。CF 是一种由 CFTR 基因突变引起的疾病，会导致肺部粘液增厚，引发慢性感染和进行性肺损伤。该团队最近获得了 Emily's Entourage 的资助，该机构是一家非营利组织，致力于为 10% 的 CF 患者寻找治愈方法，这些人目前无法从现有的突变靶向疗法中获益。他们正着手研究在模拟 CF 病理的细胞中替换 CFTR 基因的缺陷部分，并最终在 CF 患者的气道细胞中进行替换。

“传统的基因编辑技术只对单一突变有效，而且优化成本高昂，因此基因疗法往往侧重于最常见的突变，”Buffington 说道。“但有超过一千种突变可能导致囊性纤维化。对于公司来说，为三个人开发基因疗法在经济上是不可行的。而我们基于逆转录病毒的方法，可以切除整个缺陷区域，并用健康区域替换，这可以惠及更大范围的囊性纤维化患者。”

囊性纤维化基金会将提供另一笔资助，用于对 CFTR 基因中最常见的导致 CF 的突变部分进行类似的研究。

该论文的其他作者包括 Hung-Che Kuo、Kuang Hu、You-Chiun Chang、Kamyab Javanmardi、Brittney Voigt、Yi-Ru Li、Mary E. Little、Sravan K. Devanathan、Blerta Xhemal?e 和 Ryan S Gray。