ctDNA动态监测揭示Tafasitamab联合R-CHOP±来那度胺对弥漫大B细胞淋巴瘤的快速治疗反应及预后价值：First-MIND Ib期研究新证

本研究通过EuroClonality IG-NGS技术前瞻性分析56例DLBCL患者血浆ctDNA动态，首次证实tafasitamab+R-CHOP±来那度胺一线治疗可诱导快速分子缓解（C2D1时52%患者MRD转阴），且ctDNA清除程度与PFS/OS显著相关（EOT时HR=6.38）。该研究为PET/CT假阳性患者提供了更精准的疗效评估工具，推动ctDNA作为DLBCL预后生物标志物的临床转化。

在血液肿瘤领域，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，其侵袭性强、异质性高的特点一直困扰着临床医生。尽管R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）作为标准一线治疗改善了患者预后，但仍有30-40%患者会出现耐药或复发。当前疗效评估主要依赖治疗结束时的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），但其特异性有限，假阳性率高达50%，可能导致过度治疗或误判病情。如何实现更精准、动态的疗效监测成为临床亟待突破的瓶颈。

针对这一挑战，由德国石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院领衔的国际团队在《Leukemia》发表了First-MIND Ib期研究的重要成果。该研究创新性地应用液体活检技术，通过高通量测序分析循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化，首次系统评估了新型CD19抗体tafasitamab联合R-CHOP方案±来那度胺一线治疗DLBCL的分子应答特征，为个体化治疗提供了新视角。

研究采用EuroClonality-NGS工作组开发的免疫球蛋白基因测序技术，对56例新诊断DLBCL患者进行多时间点血浆ctDNA监测。关键技术方法包括：基于Streck管常温运输的血浆样本预处理、QIAamp循环核酸试剂盒提取cfDNA、三重液滴数字PCR定量、IG基因重排扩增子文库构建（覆盖IGH-VJ/IGH-DJ/IGK区域），以及ARResT/Interrogate生物信息学平台进行克隆演化追踪。

患者特征

纳入分析的56例患者中位年龄66.5岁，73%为Ann Arbor IV期疾病，25%属国际预后指数高危组。与整体人群相比，分子分析队列的高危患者比例更高（IPI 4-5分者占25% vs 20%），但生存结局相似（24个月无进展生存率75%，总生存率95%），表明样本代表性良好。

cfDNA克隆性评估与MRD标志物识别

在89%（50/56）患者中成功通过基线血浆或福尔马林固定石蜡包埋组织样本识别疾病相关克隆型。cfDNA对免疫球蛋白标志物的检出率显著优于组织样本（94% vs 85%），其中IGH-DJ重排检出率最高（71%）。值得注意的是，cfDNA中IGK克隆检出率较低（35%），可能与扩增子片段较大（300bp）有关。通过等位基因特异性寡核苷酸液滴数字PCR验证显示方法间一致性良好。

基线cfDNA/ctDNA水平与临床风险参数的相关性

基线cfDNA水平与血清乳酸脱氢酶浓度和国际预后指数评分呈正相关（p<0.05）。通过Cox回归模型确定cfDNA临界值为3.35 log₁₀hGE/mL，高于此值的患者无进展生存期显著缩短（风险比3.1），证实cfDNA定量可作为独立预后因子。

ctDNA动态演示治疗反应

治疗后首个周期即观察到cfDNA水平显著下降（p=0.0001），显示快速肿瘤清除效应。随时间推移，MRD转阴率持续升高：第2周期第1天达52%，第4周期第1天达83%，治疗结束时达82%。尤其值得注意的是，实验组（加用来那度胺）在早期展现更优的ctDNA清除趋势（C2D1时57% vs 52%）。分子残留病灶阳性与不良预后显著相关：C2D1时风险比4.51（p=0.039），治疗结束时风险比升至6.38（p=0.01）。总生存分析显示类似趋势，C4D1时MRD阳性患者18个月总生存率仅75%，显著低于阴性组的97%。

研究创新性地发现ctDNA检测可修正PET/CT误判。在8例PET阳性患者中，5例ctDNA阴性者均未复发（中位随访24个月），而3例ctDNA阳性者全部在6个月内进展。这一结果证实ctDNA在鉴别假阳性方面的特异性优势，为临床避免不必要活检提供了依据。

该研究通过多中心前瞻性数据验证了IG-NGS技术用于DLBCL液体活检的可行性，首次明确tafasitamab联合方案可诱导快速深度分子缓解。相较于传统影像学，ctDNA动态监测不仅能更早预测治疗反应（最早C2D1时即可判断预后），还能精准识别高危患者群体。研究提出的3.35 log₁₀hGE/mL临界值虽高于既往报道，但更契合高危人群特征，为不同技术平台的标准建立提供参考。来那度胺的早期增效作用提示联合用药可能通过加速肿瘤清除改善结局，这为后续III期临床试验设计指明方向。随着美国国立综合癌症网络指南将ctDNA纳入淋巴瘤管理推荐，本研究推动的标准化检测方案有望成为DLBCL精准医疗的新基石。