肠道菌群代谢物ImP通过髓系I1R-mTORC1信号轴驱动动脉粥样硬化：新型生物标志物与治疗靶点

本刊推荐：为突破传统心血管风险因子局限，Mastrangelo团队揭示肠道菌群代谢物ImP通过激活髓系细胞I1R-mTORC1-S6信号轴独立促进动脉粥样硬化。研究证实ImP可作为早期诊断生物标志物，且I1R拮抗剂AGN192403能有效抑制斑块进展，为心血管精准医疗提供新策略。

尽管现代医学在心血管疾病防治领域取得长足进步，动脉粥样硬化作为心血管事件的主要病理基础，仍是全球死亡的首要原因。传统风险因素如胆固醇、高血压和吸烟虽已建立成熟的防控体系，但临床上仍有大量患者在接受标准治疗后发生心血管事件，这驱动学界探索超越传统理论的新发病机制。近年来，肠道菌群与宿主健康的相互作用成为研究热点，肠道微生物代谢产物作为沟通"肠-血管轴"的关键信使，其病理意义逐渐凸显。

在这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究中，Mastrangelo团队发现了一种由组氨酸代谢产生的肠道菌群代谢物——咪唑丙酸盐（ImP），能够通过激活免疫细胞表面的咪唑啉-1受体（I1R），独立于胆固醇途径驱动动脉粥样硬化进程。这一发现不仅揭示了心血管疾病的新型免疫代谢调控机制，更为早期诊断和靶向治疗提供了全新思路。

关键技术方法

研究整合多组学分析、基因工程小鼠模型和人群队列验证：采用非靶向代谢组学筛选动脉粥样硬化易感小鼠模型中的关键代谢物；通过髓系细胞特异性敲除小鼠（Lyz2^ΔNisch、Lyz2^ΔRaptor）和骨髓移植实验验证细胞特异性机制；利用选择性I1R拮抗剂AGN192403进行药理干预；在两组人群队列（PESA研究400人，IGT队列1844人）中通过多模态血管成像和¹⁸F-FDG PET评估ImP与亚临床动脉粥样硬化的关联。

研究结果

ImP作为动脉粥样硬化的独立风险因子

在易感动脉粥样硬化的小鼠模型中，非靶向代谢组学分析显示ImP水平与疾病严重程度密切相关。值得注意的是，对正常饮食小鼠外源性给予ImP即可诱导动脉粥样硬化病变形成，且这一过程不依赖于胆固醇水平变化，这对以脂质为中心的传统理论提出了挑战。在人类队列研究中，PESA（早期亚临床动脉粥样硬化进展）研究和IGT（糖耐量受损）队列的数据共同证实，血浆ImP水平在亚临床动脉粥样硬化个体中显著升高，且与代谢活跃的动脉粥样硬化病变（通过¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖PET成像检测）呈强相关。重要的是，ImP的诊断价值独立于低密度脂蛋白胆固醇和高敏C反应蛋白等传统标志物。

ImP-I1R-mTORC1信号轴的机制解析

机制研究表明，ImP与髓系细胞表面的咪唑啉-1受体（I1R，又称nischarin）结合，激活mTOR（雷帕霉素机制靶标）信号通路。mTOR信号在心血管疾病中发挥复杂作用：mTOR复合体1（mTORC1）促进动脉粥样硬化，而mTORC2具有保护作用。髓系细胞特异性敲除I1R（Lyz2^ΔNisch小鼠）完全阻断了ImP诱导的动脉粥样硬化。类似地，髓系细胞缺失mTORC1关键组分Raptor（Lyz2^ΔRaptor小鼠）也能抵抗ImP的促动脉粥样硬化效应，证实了I1R-mTORC1轴的核心地位。

I1R拮抗剂的治疗潜力

药理学干预实验表明，选择性I1R拮抗剂AGN192403能重现基因干预的保护效果，在多种小鼠模型中降低免疫激活、斑块复杂性和坏死核心面积，延缓动脉粥样硬化进展，且不影响胆固醇水平。AGN192403治疗还减少了循环中促炎性Ly6C^hi单核细胞和辅助T细胞1（Th1）的数量，伴随肿瘤坏死因子（TNF）和γ干扰素等系统性炎症细胞因子的下降。受体抑制显著重塑了驱动动脉粥样硬化发展的免疫环境。

讨论与展望

ImP作为首个独立于传统脂质途径的免疫代谢相关生物标志物，为心血管精准医疗带来了新维度。当前早期检测方法依赖昂贵且受限的影像学检查，而ImP血液检测可能实现更早的风险识别和干预。值得注意的是，地中海饮食（富含鱼类、蔬菜和全谷物）人群ImP水平较低，而高组氨酸的西式高蛋白饮食可能提升ImP水平，这提示饮食或微生物组靶向策略可能调节ImP产生。

与另一种肠道菌群代谢物氧化三甲胺（TMAO）通过胆固醇和血小板途径促进动脉粥样硬化不同，ImP主要通过免疫激活和炎症信号发挥作用，拓展了人们对"肠-主动脉轴"在疾病发生中作用的认识。虽然功能实验支持ImP激活I1R，但未来研究需通过共免疫沉淀或表面等离子共振等技术确认直接结合，并评估AGN192403对咪唑啉受体亚型（I2R、I3R）的选择性。将I1R拮抗剂与他汀类药物联用可能产生协同效益，因为ImP介导的免疫激活独立于降脂机制。

这些发现向临床转化需解决多个关键问题：建立标准化ImP检测方法并在不同人群（特别是肠道菌群特征差异显著的亚洲和非洲人群）中验证；基于PESA/IGT数据确定临床截断值；开展I1R拮抗剂的临床试验并评估长期mTORC1调节的代谢副作用；探索饮食调节或靶向微生物组干预的可行性。

需要注意的是，胃肠道疾病患者中ImP的生物标志物效用可能受限，因为炎症性肠病可能人为改变ImP水平，削弱其与动脉粥样硬化的关联。未来研究需在更大规模、更多样化的人群中验证ImP与心血管结局的关系，标准化方案应包含饮食问卷和空腹检测以最小化饮食引起的波动。

这项研究确立了ImP-I1R-mTORC1-S6通路作为动脉粥样硬化的关键驱动因素和治疗靶点，标志着心血管医学的重要进展。它揭示了一条新型免疫介导通路，为现有诊断策略提供了补充。结合Nageswaran团队发现的ImP对内皮功能障碍的作用，这些研究共同强调了靶向肠道微生物代谢物预防和治疗心血管疾病的潜力，推动了精准心脏代谢医疗的发展。