在血液肿瘤领域，意义未明单克隆丙种球蛋白病(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS)作为一种常见的浆细胞异常增殖疾病，一直是临床关注的焦点。这种疾病最令人担忧的特点是每年约有1%的患者会进展为多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)或其他相关疾病。然而，如何准确识别哪些患者具有更高的进展风险，从而进行更有针对性的随访和管理，一直是临床实践中的难点。目前，最广泛使用的梅奥诊所(Mayo Clinic)风险模型主要基于血清M蛋白浓度、免疫球蛋白亚型和游离轻链(Free Light Chain, FLC)比率这三个指标。近年来，基于多参数流式细胞术(Multiparametric Flow Cytometry, MFC)的MGUS样表型模型也为风险分层提供了新的视角。尽管如此，这些模型仍有改进空间，特别是考虑到骨髓微环境的炎症状态可能在疾病进展中扮演重要角色。在这样的背景下，研究人员将目光投向了白蛋白这一常见的炎症生物标志物。在白蛋白在MM中的预后价值已经得到确认，但在MGUS中的作用尚未被探索。为了填补这一空白，Elena Alejo等研究人员开展了一项规模较大的回顾性研究，旨在评估低白蛋白血症是否能够作为MGUS进展的新风险因素。研究方法上，本研究纳入了838例1990-2022年间在萨拉曼卡大学医院血液科诊断为MGUS的患者。研究采用回顾性队列设计，通过血清蛋白电泳、免疫固定电泳、多参数流式细胞术和荧光原位杂交(Fluorescence In Situ Hybridization, FISH)等技术进行全面的实验室评估。特别关注了低白蛋白血症(定义为血清白蛋白≤3.5 g/dL)与疾病进展的关系，并验证了现有风险模型在该队列中的适用性。基线特征研究队列的中位年龄为72岁，男性占50.5%。IgG是最常见的同种型(74.6%)，其次是IgA(22.4%)。值得注意的是，8.5%的患者在诊断时存在低白蛋白血症。这些患者更常见于男性(63.4% vs. 49.3%)、年龄≥70岁(74.6% vs. 57.2%)以及IgA同种型(33.8% vs. 21.4%)。此外，低白蛋白血症患者还表现出更低的血红蛋白水平(11.8±1.8 g/dL vs. 13.8±1.8 g/dL)和更高的肌酐值(1.4±0.9 mg/dL vs. 1.0±0.4 mg/dL)。进展风险中位随访7.0年间，5.7%的患者出现了疾病进展，其中81.2%进展为MM。单变量分析显示，低白蛋白血症使进展风险增加了近5倍(HR 4.8)。多变量分析进一步证实，低白蛋白血症(HR 14.7)和血清M蛋白≥1.5 g/dL(HR 18.8)是独立的预后因素。
风险模型验证梅奥诊所模型成功将患者分为四个风险组，各组之间的进展风险存在显著差异。低风险组的中位进展时间(Time to Progression, TTP)未达到，而低-中风险组(HR 3.8)、高-中风险组(HR 8.7)和高风险组(HR 68.1)的进展风险逐步增加。
MGUS样表型模型将患者分为MGUS样表型(70.6%)和中间表型(29.4%)两组，后者进展风险显著更高(HR 4.0)。低白蛋白血症在风险分层中的价值研究人员发现，低白蛋白血症对高-中风险组的预后影响尤为显著。在这一组别中，低白蛋白血症患者的进展风险显著高于白蛋白正常者(中位TTP：7.0年 vs. 未达到，HR 5.2)。基于这一发现，研究人员提出了一个改良的梅奥诊所模型，将高-中风险伴低白蛋白血症作为一个新的亚组，其进展风险与高风险组相当。
同样，在MGUS样表型模型中，中间表型伴低白蛋白血症的患者进展风险提高了5倍(中位TTP：9年 vs. 未达到，HR 4.5)。新的游离轻链参考区间研究还评估了iStopMM项目提出的基于年龄和肾功能的新FLC参考区间。虽然新区间导致部分患者风险重分类，但并未显著改变各风险组的进展风险差异。研究结论部分强调，低白蛋白血症作为MGUS进展的独立危险因素，可能反映了骨髓微环境的促炎症状态。将这一指标纳入现有风险模型，有助于识别进展风险更高的患者亚组，从而实现更个体化的随访策略。特别是对于高-中风险伴低白蛋白血症的患者，建议按照高风险患者的管理强度进行随访。
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