UHRF1通过稳定HIF-1α介导代谢重编程与血管生成促进卵巢癌进展的机制研究

本研究聚焦卵巢癌(OC)高死亡率与易复发难题，揭示了表观调控因子UHRF1通过直接结合HIF-1α的ODDD结构域，抑制其羟基化和泛素化降解，从而稳定HIF-1α蛋白。该机制激活HIF-1通路，上调GLUT1/HK2/LDHA等糖酵解基因和VEGFA表达，驱动肿瘤代谢重编程与血管生成（包括血管拟态）。实验证实干预UHRF1-HIF-1α轴可逆转卵巢癌恶性表型，为靶向肿瘤代谢与血管联合治疗提供新策略。

卵巢癌作为女性生殖系统死亡率最高的恶性肿瘤之一，因其隐匿的发病机制和高复发率，始终是临床治疗的重大挑战。在肿瘤快速增殖过程中，癌细胞面临缺氧、营养匮乏等压力环境，需要通过代谢重编程（Metabolic Reprogramming）和血管生成（Angiogenesis）来维持生存优势。然而，驱动这些恶性表观的核心分子机制尚未完全阐明。近年来，表观遗传调控因子UHRF1（Ubiquitin-like PHD and RING finger domain-containing protein 1）在多种肿瘤中被发现高表达，但其在卵巢癌中的具体功能及作用通路仍属未知。本研究发表在《Cell Death and Disease》的论文，首次揭示UHRF1通过稳定缺氧诱导因子HIF-1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α），激活下游代谢与血管生成通路，从而推动卵巢癌进展的分子机制。

为系统解析UHRF1在卵巢癌中的功能，研究团队整合多组学分析、细胞实验与动物模型。通过TCGA和GEO数据库筛选发现UHRF1在卵巢癌组织中显著高表达且与患者不良预后相关。利用中南大学湘雅医院收集的24例卵巢癌组织、12例正常卵巢组织（NOT）和12例正常输卵管组织（NFT）样本，通过Western blot（WB）、定量PCR（qPCR）和免疫组化（IHC）验证UHRF1表达水平。在细胞层面，构建UHRF1敲低和过表达的SKOV3与A2780稳转细胞系，通过CCK-8、Edu增殖、Transwell迁移侵袭、血管形成实验等功能学实验评估表型变化。分子机制方面，采用Co-IP（Co-Immunoprecipitation）、免疫荧光（IF）、CHX（Cycloheximide）蛋白半衰期测定、泛素化分析等技术探索UHRF1与HIF-1α的相互作用及调控方式。动物实验中，通过裸鼠成瘤实验及组织染色验证UHRF1对肿瘤生长和血管生成的影响。

High UHRF1 expression in OC is significantly associated with poor patient prognosis

通过对TCGA-OV、GSE12470和GSE14407三个卵巢癌数据集进行差异基因分析，发现UHRF1在肿瘤组织中显著高表达，且与高级别病理分期和患者不良生存率显著相关。临床样本验证显示，卵巢癌组织中UHRF1蛋白及mRNA水平均明显高于正常对照组。

UHRF1 enhances the proliferation, migration, and invasion of OC cells

功能实验表明，敲低UHRF1可抑制卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭能力，而过表达UHRF1则促进这些恶性表型。动物实验进一步证实UHRF1敲低显著抑制移植瘤生长，且瘤组织Ki67表达下降。

UHRF1 regulates the HIF-1a pathway and positively modulates HIF-1a expression

转录组测序提示UHRF1参与调控HIF-1信号通路。相关性分析显示UHRF1与HIF-1α及其下游分子（VEGFA、GLUT1、HK2）表达呈正相关。细胞与组织水平验证UHRF1可正向调控HIF-1α蛋白积累。

UHRF1 inhibits HIF-1a degradation via the ubiquitin-proteasome pathway

机制研究发现，UHRF1过表达降低羟化HIF-1α（OH-HIF-1α）水平，延长HIF-1α蛋白半衰期，而蛋白酶体抑制剂MG132可逆转UHRF1敲低导致的HIF-1α降解。泛素化实验证实UHRF1抑制HIF-1α的多泛素化修饰，但不影响PHD或pVHL表达。

UHRF1 interacts with HIF-1a and significantly promotes its nuclear translocation

Co-IP和免疫荧光证实UHRF1与HIF-1α直接相互作用，其中UHRF1的PHD结构域和HIF-1α的ODDD（Oxygen-Dependent Degradation Domain）结构域为关键结合区域。UHRF1促进HIF-1α核转位，增强其转录活性。

UHRF1 mediates metabolic reprogramming in OC through HIF-1a

单细胞测序分析发现卵巢癌上皮细胞中HIF通路基因显著富集。实验证实UHRF1通过HIF-1α上调糖酵解关键基因（GLUT1、HK2、LDHA），促进葡萄糖摄取和乳酸生成。裸鼠模型中UHRF1敲低组血糖水平升高，提示肿瘤细胞葡萄糖代谢受阻。

UHRF1 mediates tumor angiogenesis in OC through HIF-1a

组织染色显示卵巢癌中存在CD31⁺血管和PAS⁺/CD31^-血管拟态（VM）结构。UHRF1过表达增强HUVEC细胞成管能力和迁移性，而HIF-1α抑制剂PX-478可逆转该效应。药物敏感性实验提示UHRF1表达影响贝伐珠单抗（Bevacizumab）的IC₅₀值。

UHRF1 partially promotes the progression of OC via the HIF-1a pathway

回复实验表明，HIF-1α过表达可部分挽救UHRF1敲低导致的增殖和迁移抑制，反之HIF-1α敲低则减弱UHRF1的促癌作用，证明HIF-1α是UHRF1下游的关键效应分子。

本研究系统阐释了UHRF1作为卵巢癌新型致癌因子，通过直接结合HIF-1α并抑制其泛素化降解，进而驱动代谢重编程和肿瘤血管生成的分子通路。该发现不仅深化了对卵巢癌缺氧适应机制的理解，更为重要的是，揭示了UHRF1-HIF-1α轴作为潜在治疗靶点的临床价值。研究首次提出UHRF1可能影响抗血管生成药物敏感性，为卵巢癌的联合治疗策略提供了理论依据。尽管UHRF1调控HIF-1α羟基化的精确分子细节仍需进一步探索，但本研究无疑为克服卵巢癌治疗抵抗提供了新的方向。