综述：超越心血管健康：他汀类药物在肿瘤学中的药物治疗潜力

本综述系统阐述了他汀类药物（HMGCR抑制剂）通过靶向甲羟戊酸通路（MVA）在肿瘤治疗中的再应用潜力。文章重点探讨了他汀类药物通过抑制胆固醇生物合成、蛋白质异戊二烯化（如对Rho、Ras小GTPase的影响）及表观遗传重编程等机制，诱导癌细胞凋亡、自噬及周期阻滞的抗肿瘤作用，并指出其疗效受癌症类型、分子亚型及遗传变异影响。同时，综述也分析了其面临的生物利用度低、耐药性等挑战，以及纳米药物递送系统、联合化疗/放疗/免疫治疗等新兴策略。

Abstract

他汀类药物，传统上用于治疗高胆固醇血症，现已逐渐成为癌症治疗中颇具前景的药物。其通过靶向甲羟戊酸通路（该通路是细胞代谢和肿瘤发生的基石）来破坏癌细胞生存和增殖的关键过程。这些过程包括胆固醇生物合成、蛋白质异戊二烯化和翻译后修饰。本综述讨论了他汀类药物在癌症治疗中的再利用，鉴于其在多种癌症（包括乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肝细胞癌）中表现出的抗肿瘤效应。尽管他汀类药物能够诱导细胞凋亡或自噬、阻滞细胞周期或调节有利的表观遗传重编程，但其疗效高度依赖于具体背景，受癌症类型、分子亚型和遗传变异的影响。他汀类药物耐药性、低生物利用度和药代动力学变异性等挑战进一步使其在肿瘤学中的应用复杂化。尽管如此，新兴策略，包括基于纳米颗粒的药物递送系统以及与化疗、放疗或免疫治疗的联合疗法，似乎有助于克服这些局限性。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但临床证据仍然存在不一致之处。未来的研究应优先确定他汀类药物敏感性的生物标志物，并优化纳米制剂以增强肿瘤靶向性，同时最大限度地减少毒性。最终，他汀类药物代表了一个扩大抗肿瘤武器库的诱人机会，并凸显了将代谢调控整合到精准肿瘤学中的创新治疗模式。

Introduction

甲羟戊酸通路代表了一个重要的合成代谢级联反应，在维持细胞稳态中扮演核心角色[1]。该生化过程始于三个乙酰辅酶A分子缩合形成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA），随后HMG-CoA在HMG-CoA还原酶（HMGCR）的催化下转化为甲羟戊酸。甲羟戊酸是异戊烯基焦磷酸（IPP）的前体，IPP是一个中心枢纽，甲羟戊酸通路由此分出三个主要分支，每个分支都参与不同的细胞过程。第一个分支通过产生异戊烯基腺嘌呤（IPA）（一种参与转移RNA（tRNA）修饰的关键中间体）来支持蛋白质合成[2]。这些修饰增强了蛋白质翻译的效率和保真度，突出了该通路在细胞代谢中的重要性[2]。第二个分支产生法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP），这是两个具有多方面作用的关键代谢中间体，参与细胞生长、信号传导和翻译后修饰[3]。这些分子是泛醌（支持线粒体能量生产）和糖蛋白（促进细胞通讯）的生物合成前体[4], [5]。此外，FPP和GGPP介导异戊二烯化，这是一种重要的翻译后修饰，其中异戊二烯类脂质部分（如FPP或GGPP）共价连接到特定的蛋白质上[1]。这种修饰将靶蛋白锚定在细胞膜上，使其能够与信号分子相互作用，并确保正确定位和功能[1]。事实上，异戊二烯化对于小GTP酶（如Rho、Ras和Rac）的活性是必不可少的，这些GTP酶调节细胞信号传导、增殖和存活等[6], [7]。甲羟戊酸通路的第三个也是研究最广泛的分支负责胆固醇的产生。胆固醇是一种基础分子，需要用于维持膜完整性、促进细胞信号传导，并作为类固醇激素的前体[8]。因此，胆固醇的生产强调了甲羟戊酸通路对细胞结构和功能的更广泛贡献。此外，甲羟戊酸通路的失调与多种病理状况有关，包括代谢紊乱、心血管疾病和癌症，从而突出了其临床意义[1]。综上所述，这些相互关联的分支突出了甲羟戊酸通路在支持细胞生长、信号传导和稳态中的核心作用（图1）。这确实使该通路成为代谢调节的基石和具有重要治疗意义的靶点。

鉴于甲羟戊酸通路在维持细胞代谢稳态中的核心作用，它受到严格的调控机制控制。HMGCR催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸是该通路的限速步骤，并受到严格调控以调节下游过程[9]。当细胞胆固醇水平低时，甲羟戊酸作为信号激活甾醇调节元件结合蛋白（SREBP），这是甲羟戊酸通路的主要转录调节因子[10]。一旦激活，SREBP易位到细胞核，与胆固醇反应基因（ notably HMGCR）启动子区域的甾醇调节元件（SRE）结合。这种结合上调了HMGCR的表达，从而增加了甲羟戊酸的产生，并补充了关键的代谢物，如胆固醇和类异戊二烯[10]。通过这种SREBP介导的反馈回路，细胞胆固醇和类异戊二烯水平维持在最佳范围内，确保基本生物过程的正常功能并保持代谢稳态（图1）。

甲羟戊酸通路的失调导致高胆固醇血症，这是一种以血液中胆固醇水平升高为特征的脂质异常状况[11]。过量的胆固醇积聚在动脉壁，促进动脉粥样硬化的发展——这是心血管疾病（包括冠状动脉疾病、高血压和中风）的主要危险因素[12], [13], [14], [15]。鉴于与高胆固醇血症相关的重大健康风险，药物进展优先考虑了通过不同机制起作用的有效治疗方法[16], [17], [18], [19]。其中，他汀类药物获得了最大的份额，并成为最有效的一类降胆固醇药物[20]。在相关背景下，他汀类药物通过靶向HMGCR（胆固醇合成中限速步骤的催化酶）来降低胆固醇水平[21]。通过竞争性抑制HMGCR，他汀类药物阻断了胆固醇关键前体甲羟戊酸的生产。这种抑制触发了补偿机制，增加了细胞从血液中摄取游离胆固醇，从而降低了血液和组织中的胆固醇水平[22]。因此，他汀类药物已成为管理高胆固醇血症和预防心血管疾病的基石[23], [24], [25], [26]。

除了其在管理血脂异常方面已确立的作用外，他汀类药物因其多效性作用而受到广泛关注[27], [28], [29], [30], [31]。这些多效性作用中包括在癌症治疗中的潜在应用[32], [33]。这种兴趣源于将血脂异常与各种癌症（包括乳腺癌、肺癌和胃癌）联系起来的观察结果[34]。随后的研究揭示，肿瘤细胞严重依赖甲羟戊酸通路来满足其代谢需求并支持其快速增殖[35]。事实上，胆固醇不仅是细胞膜的结构成分，而且在细胞信号传导中起着关键作用。例如，胆固醇已被证明与其他脂质相互作用，如游离脂肪酸（FFA）、氧固醇、前列腺素和脂质修饰的致癌蛋白，所有这些都促进了癌症的进展[36]。因此，这种新的认识促使人们研究他汀类药物通过其破坏甲羟戊酸通路的能力来抑制肿瘤进展的潜力。通过破坏甲羟戊酸通路，他汀类药物损害了胆固醇和类异戊二烯的产生，这些对癌细胞的生长和存活至关重要[1]。事实上，许多研究将他汀类药物的使用与各种癌症的预后改善联系起来，突出了它们的抗肿瘤治疗潜力[37]。因此，他汀类药物越来越被认为是癌症治疗中药物再利用的有力候选者，为癌症治疗提供了一种有前景的新方法。

癌症仍然是一个关键的全球健康挑战，2022年报告了2000万新病例和970万死亡病例，每年造成的经济负担超过1万亿美元[38], [39]。到2050年，癌症年发病率预计将增加77%，达到每年超过3500万病例[39]。这一增长预计主要涉及肺癌、乳腺癌和结直肠癌，这些癌症由于其频繁的晚期发现和对常规疗法的耐药性，已经占癌症相关死亡率的36%[40]。使问题复杂化的是，癌症药物在临床试验中的成功率最低，凸显了对更有效癌症疗法的迫切需求，以解决患者生存和不可持续的经济负担[41]。

为了应对这些挑战，药物再利用已成为一种变革性策略，以加速开发负担得起且有效的癌症疗法[42]。这种方法利用监管机构（如FDA）已批准用于非癌症适应症的药物。通过利用这些药物已确立的安全性特征，绕过了早期临床测试，从而加速了患者获得潜在疗法的机会[43]。与传统的药物发现不同，再利用利用了现有药物固有的多靶点潜力。该策略识别出调节已知在肿瘤发生中失调的通路的非癌症药物，随后将它们重新用作有前景的癌症疗法[44]。值得注意的是，虽然研究表明他汀类药物具有抗肿瘤作用，但证据仍然存在冲突且高度依赖于背景，结果因不同组织和分子亚型而异[45]。因此，本综述旨在批判性评估他汀类药物抗癌作用的潜在机制，总结最新的临床前和临床证据，并探索其在肿瘤学中再利用的新兴趋势和未来方向。通过弥合当前知识的差距，旨在推进他汀类药物作为癌症管理中一种有前景的治疗策略的应用。

Role of the mevalonate pathway in tumor biology

癌症进展是由致癌信号通路的异常激活和肿瘤抑制基因的突变驱动的，这些共同重编程细胞代谢以支持不受控制的生长[46]。癌症中经常改变的关键通路包括PI3K-AKT-mTORC1轴、MYC扩增以及肿瘤抑制因子（如TP53和RB1）的突变[47]。值得注意的是，由于编码PI3K催化亚基α的PIK3CA基因突变，PI3K-AKT通路在许多癌症中被过度激活。

Anti-tumor effects of statins in cancer therapy

阐明甲羟戊酸通路在肿瘤发生中作用的大量证据促进了他汀类药物在癌症治疗中治疗潜力的研究。这一观点得到了大规模研究的支持，其中一项涉及超过100万癌症患者的95项观察性研究的荟萃分析表明，偶然使用他汀类药物与总死亡率降低30%和癌症特异性死亡率降低40%相关[125]。类似地，一项为期15年的...

Statins in combination with conventional cancer therapies

将他汀类药物整合到癌症治疗方案中——包括化疗、放疗和免疫治疗——已成为广泛研究的主题。临床前研究表明，他汀类药物可以使癌细胞对化疗和放疗敏感，可能改善治疗结果，然而，临床结果仍然不一致[203]。例如，在一项涉及胶质母细胞瘤患者的前瞻性II期临床试验中，在标准治疗中加入阿托伐他汀...

Pharmacokinetics of statins

了解他汀类药物的药代动力学对于优化其疗效同时最小化副作用至关重要。他汀类药物在其药代动力学特征上表现出显著的变异性，包括亲脂性、蛋白结合率、半衰期、代谢和生物利用度[216]。目前，市场上有七种他汀类药物，可根据其来源（生物合成）或亲脂性进行分类。按来源，他汀类药物可分为天然（如洛伐他汀和普伐他汀）...

Side effects of statins

他汀类药物被广泛认为是安全且耐受性良好的。然而，像任何药物一样，它们并非没有潜在的副作用，尽管这些副作用通常是轻微的[232]。最常报告的不良反应之一是他汀类药物相关肌肉症状（SAMS），这是临床实践中的一个重要问题。这些症状影响10%至25%的他汀类药物使用者，患病率因处方剂量而异[233], [234]。为了标准化他汀相关肌肉毒性的分类...

Resistance to statins

对他汀类药物耐药的临床意义正变得越来越明显。随着他汀类药物适应症的不断扩大，这一点尤其如此。然而，关于他汀类药物耐药的各种潜在机制以及克服策略的数据仍然有限。一个挥之不去的问题依然存在：他汀类药物疗效降低是真正的内在耐药所致，还是主要是患者不依从的结果？[240]。不依从被广泛认为是主要...

Integrating statins into precision oncology frameworks

精准肿瘤学旨在在正确的时间、以正确的剂量为正确的患者提供正确的治疗[248]。将他汀类药物整合到这一范式中需要超越人群范围的给药，转向生物标志物指导的、患者特异性的使用。鉴于他汀类药物在不同癌症类型和患者群体中的疗效具有背景依赖性，基于药物基因组学分析和肿瘤特异性代谢依赖性的预测性生物标志物的识别对于指导...

Conclusion

总之，他汀类药物因其调节甲羟戊酸通路并发挥多效性抗肿瘤作用的能力，已成为肿瘤学中药物再利用的有前景候选者。虽然临床前和临床研究表明他汀类药物可能改善癌症治疗结果，但其疗效仍然高度依赖于背景，受肿瘤类型、分子亚型和基因组变异的影响。因此，识别他汀类药物敏感性的预测性生物标志物至关重要，以便...