Nature：新技术结合AI和成像揭示癌症起源

体细胞染色体不稳定性会导致广泛的染色体结构和数目异常，并促使正常细胞发生癌变。尽管染色体异常（CA）已被证实与有丝分裂错误相关，但人类细胞中染色体异常形成的潜在机制及其发生率仍知之甚少。

欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员近日开发出一种新平台，可深入了解此类染色体异常是如何形成的。这项成果于10月29日发表在《Nature》杂志上，最终有望帮助科学家了解癌症的起源。

通讯作者、EMBL高级科学家Jan Korbel指出：“染色体异常是导致侵袭性癌症的主要驱动因素，与患者死亡、转移、复发和化疗耐药高度相关。我们想了解哪些因素决定了细胞会发生染色体改变，以及正常细胞分裂时这种异常的发生速率是多少。”

染色体异常会导致癌症，这并非新观点。事实上，早在一百多年前，德国科学家Theodor Boveri就基于显微镜结果首次提出假设，认为细胞内异常的染色体成分会促进癌症的发展。 

然而，由于特定时间只有一小部分细胞表现出染色体异常，而且这些细胞通常会在自然选择过程中死亡（或被清除），因此检测这些细胞始终是个难题。科学家们必须在显微镜下手动识别这些细胞，且每次只能分离出极少数细胞进行后续分析。

为此，Korbel研究团队与合作者共同开发出一种全新平台。这个名为“机器学习辅助基因组学与成像融合”（MAGIC）的系统融合了自动化显微镜、单细胞测序和人工智能技术。

从本质上说，MAGIC系统的工作原理就像一场全自动的激光枪战游戏。它能自动识别出具有特定可见特征的“敌人”，也就是细胞。

在这项研究中，研究人员重点关注了微核（micronucleus）结构。微核是细胞内微小的封闭区室，其中包含从基因组主体上断裂的部分DNA片段。含有微核的细胞往往会产生新的染色体异常，这使得它们更容易癌变。

一旦检测到含有微核的细胞，系统就会用激光对其进行“标记”。为此，科学家们使用了一种光转换染料，这是一种荧光分子，在光照下会发生化学变化，进而改变其发光颜色。

MAGIC系统的工作原理如下：首先，利用自动化显微镜拍摄一系列细胞样本的图像。然后，机器学习算法会扫描这些图像，这种算法是在人工注释的微核细胞数据集上训练的。

当算法识别出含有微核的细胞时，会将其位置信息反馈给显微镜，并指示显微镜专门照射这些细胞，从而对其进行永久标记。之后，可以利用流式细胞术等方法轻松分离出这些标记细胞，并对其进行更深入的分析，比如分析其基因组。

MAGIC系统将以往费时费力且容易出错的微核细胞检测过程自动化，让科学家们能够以前所未有的规模和速度研究此类细胞。利用这种方法，人们可在不到一天的时间内分析近10万个细胞。

研究团队利用MAGIC技术分析了正常人类培养细胞中的染色体异常。结果表明，超过10%的细胞分裂会导致某种自发性染色体异常，而当特定基因（抑癌基因p53）发生突变时，这一比例几乎翻倍。

他们还研究了其他染色体异常形成的诱因和影响因素，例如染色体中双链DNA断裂的存在及其位置。

据介绍，MAGIC技术具有高度的灵活性和适应性。尽管本研究中科学家们训练它来识别含有微核的细胞，但理论上，该算法可以在多种不同类型的数据集上训练，以检测不同细胞特征。

“只要你拥有一个可通过观察与“普通”细胞区分开来的特征，你就可以借助人工智能来训练系统进行检测。因此，我们的系统有望推动生物学众多领域的未来发现，” Korbel谈道。