Science惊人新发现：这种酶的作用方式与普通酶不同

一项惊人的发现揭示了一种单一蛋白质如何帮助细胞决定何时合成DNA的基本组成单元。CeMM的研究人员与牛津大学的合作者发现，酶NUDT5并非通过其化学活性发挥作用，而是作为一种物理“支架”，在嘌呤水平过高时帮助关闭一条关键的代谢途径。这项发表在《科学》（Science，DOI 10.1126/science.adv4257）上的研究揭示了一种对癌症治疗和遗传性代谢紊乱具有重要意义的机制。

在每个细胞内，一个精细调控的代谢网络决定着何时合成、回收或停止合成必需分子。叶酸代谢是该网络的核心组成部分，它为DNA、RNA和氨基酸的合成提供重要的化学单元。当该系统受到干扰时——例如由于基因突变或膳食叶酸摄入不足——其后果可能包括发育障碍甚至癌症。

如今，奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）的研究人员与牛津大学的合作者共同发现了一种在代谢平衡中扮演着意想不到角色的酶：NUDT5。他们发表在《科学》杂志上的研究表明，NUDT5有助于关闭嘌呤的合成——嘌呤是构成DNA的基本单元——但它并不利用自身的酶活性。相反，当嘌呤水平已经很高时，这种蛋白质就像一个分子支架，通过物理方式抑制关键的生物合成步骤。

一种古老酶的新角色

嘌呤是细胞构建DNA和RNA以及储存能量所必需的分子。它们可以从现有物质中回收利用，也可以通过所谓的从头合成途径从头合成——这是一个高耗能的过程，必须受到严格控制。

在这项研究中，研究人员通过研究携带 MTHFD1 基因突变的细胞来探索这种控制机制。MTHFD1 是叶酸循环中的一种关键酶。叶酸代谢提供嘌呤合成所需的一碳单位，而该途径的缺陷会导致罕见的遗传疾病并影响癌症风险。

研究团队结合基因筛选、代谢组学和化学生物学方法，发现蛋白质NUDT5与另一种酶PPAT相互作用，PPAT催化嘌呤合成的第一步。当嘌呤水平升高时，NUDT5会与PPAT结合，并可能将其锁定在非活性状态——从而有效地告诉细胞停止产生更多的嘌呤。

令人惊讶的是，NUDT5 的这一功能并不依赖于其已知的酶活性（即分解核苷酸衍生物）。即使其催化位点被化学阻断或基因敲除，该蛋白仍能继续调控嘌呤合成。只有当 NUDT5 被完全去除时——无论是通过基因敲除还是使用一种新开发的、能选择性降解 NUDT5 的分子——细胞才会失去这种调控机制。

代谢控制及其医学意义

这项发现为细胞如何感知和响应代谢环境的变化提供了新的见解。“长期以来，NUDT5一直被归类为一种水解代谢物的酶，”CeMM首席研究员、该研究的资深作者Stefan Kubicek说，“但我们的研究揭示了它完全不同的作用——它作为一种结构调节器，决定细胞是否继续产生嘌呤。”

这种机制或许也能解释为什么有些细胞会对某些抗癌药物产生耐药性。“许多化疗药物，例如6-硫鸟??嘌呤，其作用机制是通过模拟嘌呤分子并阻断DNA合成，”该研究的共同第一作者Tuan-Anh Nguyen解释道，“但我们发现，缺乏功能性NUDT5-PPAT相互作用的细胞对这些疗法的敏感性较低，这表明NUDT5的突变可能导致肿瘤产生耐药性。” 

Ralph DeBerardinis实验室在同一期《科学》杂志上发表的类似研究结果也支持NUDT5在控制癌症药物敏感性方面发挥的关键作用。

此外，该研究揭示了叶酸代谢、嘌呤合成与MTHFD1缺乏症（一种影响免疫和神经发育的罕见遗传疾病）之间的联系。“由于叶酸和嘌呤代谢途径紧密相连，了解这一调控网络最终可能有助于开发新的治疗方法，”该研究的共同第一作者Jung-Ming George Lin补充道。

牛津大学Kilian Huber实验室的合作者们还开发了一种名为dNUDT5的化学降解剂，它可以选择性地从细胞中清除NUDT5。这一工具将使科学家能够更详细地研究该通路，并可能为未来保护健康细胞免受化疗副作用提供新的途径。

Kubicek总结道：“我们的研究结果表明，酶不仅可以通过催化的化学反应发挥作用，还可以通过其结构发挥作用。有时，蛋白质的物理存在才是决定性因素。”