Elebsiran联合PEG-IFNα治疗慢性乙肝的II期试验：功能性治愈率提升与免疫应答标志物鉴定新突破

本研究针对慢性乙肝功能性治愈率低的临床难题，通过部分随机、开放标签的II期临床试验，评估了siRNA药物elebsiran联合聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)的疗效。结果显示，联合治疗组HBsAg清除率显著高于PEG-IFNα单药治疗(33.3% vs 5.6%)，且BRII-179治疗疫苗应答者获得42.1%的持续HBsAg清除率。该研究为慢性乙肝的个体化治疗提供了新的联合方案和免疫学筛选策略。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是全球重大公共卫生挑战，2022年导致超过110万人死于肝硬化及肝癌等并发症。目前全球约有2.54亿慢性HBV感染者，每年新增感染120万人。功能性治愈（定义为持续乙肝表面抗原(HBsAg)清除伴或不伴乙肝表面抗体(抗-HBs)血清学转换，且检测不到HBV DNA）与更好的临床结局相关，已成为关键治疗目标。

现有治疗方案存在明显局限。长期核苷(酸)类似物(NRTI)治疗虽能有效抑制病毒复制，但极少实现HBsAg清除，需无限期用药。聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)作为有限疗程治疗方案，在基线HBsAg水平极低患者中功能性治愈率不足10%，且存在显著不良反应和耐受性问题。这些局限凸显了对有效短程疗法的迫切需求。结合病毒抑制和免疫恢复/增强的多方面治疗策略，可能对克服HBV诱导的免疫功能障碍、实现功能性治愈至关重要。

在此背景下，Nature Medicine最新发表了题为"Elebsiran and PEG-IFN for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial"的II期临床研究。该研究评估了小干扰RNA(siRNA)药物elebsiran(BRII-835/VIR-2218)联合PEG-IFNα的疗效和安全性，并探索了治疗性疫苗BRII-179在识别免疫应答患者方面的潜在价值。

研究方法主要包括多中心临床试验设计、病毒学指标定量检测和安全性评估。研究采用部分随机、开放标签设计，纳入86名病毒抑制的慢性HBV感染者，分为随机部分（队列1-3）和单臂部分（队列4）。病毒学评估包括血清HBsAg（Cobas, Roche）、HBV DNA（Cobas）、抗-HBs（Cobas）的定量检测，以及HBeAg/抗-HBe的定性检测。安全性评估涵盖治疗期间出现的不良事件(TEAE)、严重不良事件(SAE)和实验室异常。

研究结果显示，elebsiran联合PEG-IFNα显著提高了HBsAg清除率。在治疗结束时(EOT)，elebsiran 200mg联合组HBsAg清除率达26.3%，100mg联合组达33.3%，显著高于PEG-IFNα单药组的5.6%。在治疗后24周随访时，两组联合治疗仍维持21.1%和33.3%的HBsAg清除率，而单药组仅为5.6%。贝叶斯分析进一步支持联合治疗的获益优势，显示联合组与单药组在EOT时差异超过10%的概率超过85%。

值得注意的是，所有实现HBsAg清除的患者基线HBsAg水平均低于1,500 IU/mL，大多数低于1,000 IU/mL。抗-HBs滴度≥100 IU/L与持续HBsAg清除显著相关，但研究也发现一例抗-HBs滴度≥100 IU/L的患者出现病毒学反弹，而两例未检测到抗-HBs应答的患者却维持了HBsAg清除，提示可能存在其他因素影响免疫控制和反弹。

队列4的结果尤为引人注目。该队列纳入先前接受过elebsiran和BRII-179治疗的患者，根据抗-HBs应答情况分为应答者（抗-HBs滴度≥10 IU/L）和无应答者。结果显示，BRII-179抗-HBs应答者在EOT时HBsAg清除率达57.9%，24周后仍保持42.1%，显著高于无应答者的16.7%和8.3%。这表明BRII-179可用于识别具有更高HBsAg清除概率的患者。

安全性方面，联合治疗方案总体安全且耐受性良好。90.7%的参与者报告了至少一次TEAE，但大多数为1-2级严重程度。≥3级TEAE发生率在联合组与单药组间相当（16.1%-33.3%）。最常见的不良事件与PEG-IFNα的已知不良反应一致，包括中性粒细胞计数下降、血小板计数下降和肝功能检验升高等。仅报告4例SAE，无一例被认为与elebsiran相关。

讨论部分指出，该研究首次在随机、PEG-IFNα对照设计中明确了elebsiran在HBV功能性治愈联合方案中的贡献。更重要的是，研究提出了利用治疗性疫苗BRII-179进行免疫学分析的新策略，可通过检测接种后抗-HBs水平来筛选可能获益的患者人群。这一"免疫富集"策略有望扩大适合治愈性治疗的患者范围，特别是对那些基线HBsAg水平较高的患者。

该研究也存在一些局限性，如BRII-179-835-001研究与ENSURE研究之间存在约1.5年的时间间隔，其影响尚不明确。此外，队列4参与者先前接受的是BRII-179联合elebsiran而非单药治疗，需要进一步研究联合用药与单药在免疫激活方面的差异。

目前正在进行的ENRICH和ENHANCE II期试验旨在解决这些局限。ENRICH评估BRII-179单药序贯治疗，随后直接给予48周elebsiran联合PEG-IFNα；ENHANCE则评估三药联合、序贯治疗等多种方案。这些前瞻性研究将进一步完善和验证ENSURE研究的发现。

总之，这项研究为慢性乙肝的治疗提供了重要启示：elebsiran联合PEG-IFNα可显著提高HBsAg清除率，而BRII-179可作为有价值的免疫学工具，帮助识别那些更可能从治愈性治疗中获益的患者。随着后续研究的深入开展，这一新型治疗策略有望为更多慢性HBV感染者带来功能性治愈的希望。

该研究由Grace Lai-Hung Wong、Man-Fung Yuen、Bingliang Lin等共同第一作者完成，Jidong Jia和Zhi Hong为共同通讯作者，研究团队来自中国香港、中国大陆、澳大利亚、韩国、泰国等多个研究中心。研究工作得到了Brii Biosciences的资助。