BFAR通过PRP19–YBX1轴促进中性粒细胞的浸润和免疫抑制重编程，从而诱导胃癌细胞的免疫逃逸 开放获取

胃癌免疫治疗新靶点BFAR调控中性粒细胞介导的免疫逃逸机制研究，揭示其通过S100A8/A9-BFAR-PRP19-YBX1信号轴促进肿瘤免疫抑制微环境形成，并协同PD-L1表达加剧T细胞耗竭，临床数据显示BFAR高表达与中性粒细胞浸润及抗PD-1治疗抵抗相关，抑制BFAR可增强免疫检查点抑制剂疗效。

摘要

免疫抑制性的肿瘤微环境仍然是胃癌有效免疫治疗的主要障碍。在这项研究中，我们发现E3泛素连接酶BFAR是通过S100A8/A9–BFAR–PRP19–YBX1信号轴调控中性粒细胞介导的免疫逃逸的关键因子。多组学分析显示，BFAR在胃癌中过度表达，并与不良预后相关。功能研究表明，敲低BFAR可通过减少中性粒细胞浸润和免疫抑制性重编程来抑制肿瘤生长，从而恢复CD8⁺ T细胞的功能。其机制在于BFAR介导PRP19的K48连接泛素化及降解，从而使致癌蛋白YBX1稳定，进而上调中性粒细胞募集趋化因子CXCL1/CXCL3的表达。浸润的中性粒细胞分泌S100A8/A9，激活NF-κB，促使肿瘤细胞中BFAR的表达，形成一个维持免疫抑制性肿瘤微环境的正反馈循环。此外，BFAR还通过GM-CSF促进中性粒细胞PD-L1的表达，进一步加剧T细胞的耗竭。临床研究发现，BFAR的表达与中性粒细胞浸润及对PD-1治疗的低反应性相关，而在临床前模型中，抑制BFAR与免疫检查点阻断联合使用可增强治疗效果。我们的研究揭示了BFAR作为中性粒细胞驱动的免疫抑制的核心调控因子，并提出通过靶向这一信号轴来提高胃癌免疫治疗的疗效。