HDAC抑制可触发RNA聚合酶II从健康血液祖细胞和原发性急性髓系白血病髓母细胞中启动子邻近区域的暂停状态释放 可供购买

本研究探讨SAHA对健康CD34+造血祖细胞和携带TET2/NPM1突变的AML患者骨髓细胞转录反应。结果显示，两种细胞对SAHA响应相似，主要上调氧化应激、代谢等基因，其机制涉及paused Pol II解除及BRD4结合增加。这种相似性可能解释HDAC抑制剂疗效不佳的原因。

摘要

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂曾被视为抗白血病药物，但在临床试验中效果不佳。在这项研究中，我们观察了HDAC抑制剂SAHA（vorinostat）对健康CD34⁺血干细胞/祖细胞以及携带和突变的原发性急性髓系白血病（AML）患者髓母细胞中的即时转录反应。研究发现，尽管健康CD34⁺细胞和AML细胞在转录水平上存在显著差异，但它们对10分钟SAHA处理的反应非常相似。HDAC抑制导致组蛋白乙酰化程度整体上升；然而，仅有150至250个基因上调。这些基因涉及氧化应激、代谢、染色质调控、细胞周期控制和细胞死亡，其中绝大多数基因在健康细胞和AML细胞中均上调。上调基因的乙酰化程度高于平均表达基因，并且在处理前其启动子附近的RNA聚合酶II（Pol II）处于暂停状态的程度更高。HDAC抑制后，上调基因中BRD4的结合程度增加最多，从而使暂停的Pol II重新进入转录延伸阶段。我们的结果表明，HDAC抑制的即时效应是触发暂停的Pol II重新进入转录延伸过程。我们推测，健康细胞和白血病细胞中相似的转录反应可能是HDAC抑制剂在血液系统恶性肿瘤患者中疗效不佳的原因之一。