非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，脑转移（BMs）的预后通常较差，尤其是在使用单纯放射治疗（如全脑放射治疗WBRT或分次立体定向放射治疗FSRT）的情况下。为了改善这一情况，研究者提出了一种新的治疗策略，即将抗血管生成药物贝伐珠单抗（Bev）与FSRT联合使用，以期提高对广泛脑转移的控制效果并减少治疗带来的副作用。本文介绍了一项针对NSCLC患者广泛脑转移的II期临床试验，评估了这种联合治疗方案在疾病控制和患者生活质量方面的表现。
### 背景
脑转移是NSCLC最常见的转移部位之一，约有20%至40%的NSCLC患者在其病程中会发展为脑转移，这会显著降低患者的生存期和生活质量。尽管许多化疗和靶向治疗药物对脑组织的渗透能力有限，但放射治疗仍然是脑转移的主要治疗手段。以往，WBRT常与类固醇联合使用，以控制脑转移，但大量研究表明，WBRT可能导致神经心理后遗症和生活质量下降。此外，尽管立体定向放射手术（SRS）在控制局部病灶方面具有优势，但在治疗大量或复杂的脑转移时，其副作用（如放射性坏死）较为明显，尤其是在单次大剂量治疗的情况下，这种风险可能高达24%至38%。因此，FSRT作为一种分次给予放射剂量的策略，已被推荐用于处理较大的病灶或靠近关键结构的转移灶，以减少对正常组织的损伤。
尽管FSRT在控制局部病灶方面表现优于SRS，但其仍存在颅内复发的风险，约占治疗后12个月内患者的15%至40%。为了解决这一问题，研究人员开始探索放射治疗与抗血管生成药物联合使用的协同效应。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，已被批准作为NSCLC脑转移的一线治疗药物。在动物实验中，贝伐珠单抗与放射治疗联合使用可以改善肿瘤血管结构，降低肿瘤内部的缺氧水平，从而增强放射治疗的抗肿瘤效果。基于这些研究结果，本研究提出了一种新的治疗策略，即贝伐珠单抗联合FSRT，以期在控制脑转移的同时，减少放射治疗的不良反应。
### 方法
本研究纳入了2020年1月至2022年1月期间，来自中山大学肿瘤防治中心的NSCLC患者。这些患者因脑转移数量多、体积大或位置特殊，不适宜接受SRS或手术治疗。所有患者均通过多学科肿瘤会诊确认符合纳入标准，并接受了FSRT联合贝伐珠单抗的治疗。FSRT的剂量分为两种方案：一种是40 Gy分10次给予，另一种是30 Gy分5次给予，具体选择取决于病灶的大小、位置及患者的整体状况。贝伐珠单抗在FSRT开始前一周给予一次，随后在第21天再次给予，剂量为7.5 mg/kg。此外，部分患者在治疗期间接受了类固醇或其他对症治疗以缓解颅内症状。
在治疗过程中，研究人员通过定期的影像学评估和神经认知测试，对治疗效果进行监测。所有患者在治疗后1个月、3个月和6个月分别进行影像学复查，以评估肿瘤体积、水肿程度及血管功能的变化。对于生活质量的评估，采用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）开发的QLQ-C30问卷，患者在入组时和治疗后1、3、6个月填写该问卷，以量化治疗对生活质量的影响。
### 结果
本研究共纳入106例患者，中位随访时间为35.8个月。结果显示，贝伐珠单抗联合FSRT组的中位颅内无进展生存期（IPFS）为18.3个月（95%置信区间：15.2-23.3个月），显著优于WBRT联合FSRT组（9.6个月，P < 0.001）和单纯FSRT组（8.9个月，P < 0.001）。此外，该治疗方案在改善患者生活质量方面表现出色，特别是在有症状的脑转移患者中，生活质量显著提升。影像学分析显示，治疗后肿瘤体积和周围水肿体积均显著减少，同时血管渗漏现象也得到缓解。值得注意的是，仅有一例患者出现了Grade 1的放射性坏死，表明该治疗方案在安全性方面具有优势。
通过倾向评分匹配，研究人员将贝伐珠单抗联合FSRT组与WBRT联合FSRT组及单纯FSRT组进行对比，以减少潜在的混杂因素。匹配结果显示，三组在基线特征上基本一致，从而保证了比较的公平性。此外，对DCE-MRI定量参数的分析表明，贝伐珠单抗的加入显著降低了肿瘤区域的Ktrans值（即血管通透性），这与肿瘤体积和水肿体积的减少呈显著相关，进一步支持了该治疗方案在改善血管功能方面的有效性。
### 讨论
本研究的结果表明，贝伐珠单抗联合FSRT在NSCLC广泛脑转移患者的治疗中具有显著优势。与传统的WBRT和单纯FSRT相比，该方案不仅在控制颅内疾病方面表现更优，还能有效改善患者的生活质量，减少放射性坏死的发生。这与之前的研究结果一致，表明抗血管生成药物可以改善肿瘤血管结构，从而增强放射治疗的效果。
此外，本研究发现，Ktrans值的降低与IPFS的改善密切相关，这提示Ktrans可以作为评估治疗效果的潜在影像学生物标志物。这为未来治疗效果的早期评估提供了新的思路。值得注意的是，尽管贝伐珠单抗在某些患者中可能与靶向治疗或免疫治疗联合使用，但研究结果表明，即使在调整了这些基因变异的情况下，贝伐珠单抗联合FSRT的治疗效果依然显著，说明该方案具有独立的治疗价值。
本研究也指出了一些局限性。首先，虽然采用了前瞻性设计，但对照组是通过回顾性倾向评分匹配构建的，这可能引入未测量的混杂因素。因此，研究结果的推广性需要谨慎对待，并应在随机对照试验中进一步验证。其次，研究对象仅限于NSCLC患者，因此该治疗方案在其他类型的癌症患者中的适用性仍需探索。此外，所有患者在入组时均具有稳定的颅外疾病，因此研究结果更适用于那些颅外疾病已得到控制的NSCLC患者。对于颅外疾病进展的患者，该治疗方案的效果仍需进一步研究。
总体而言，贝伐珠单抗联合FSRT在NSCLC广泛脑转移患者的治疗中表现出良好的安全性和有效性。它不仅能够显著延长颅内无进展生存期，还能改善患者的生活质量，减少放射性坏死的发生。随着免疫治疗和靶向治疗的不断发展，这种联合治疗策略在NSCLC脑转移管理中的地位有望进一步提升。然而，为了全面评估其疗效和安全性，未来需要开展更大规模的随机对照试验，以验证其在更广泛人群中的适用性。
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