综述：错配修复：癌症中一种动态且具有临床应用价值的脆弱性 可购买

DNA错配修复缺陷（MMRd）通过促进免疫激活和响应免疫检查点抑制剂（ICB），成为首个跨肿瘤类型的免疫治疗生物标志物。MMR状态具有时空异质性和环境依赖性，其动态调控可能通过烷基化剂、MMR抑制药物及应激修饰实现耐药肿瘤免疫治疗敏感化。新型疗法包括Werner helicase抑制剂、无义介导衰变（NMD）通路阻滞剂及新抗原疫苗开发，为免疫肿瘤学提供新方向。

摘要

DNA错配修复（MMR）通过纠正复制错误来维持基因组的完整性。MMR缺陷会导致微卫星不稳定、肿瘤突变负担增加、新抗原的产生以及免疫反应的激活。在这篇综述中，我们首先阐述了MMR缺失如何促进免疫激活和对免疫检查点阻断（ICB）的反应，从而将MMR缺陷（MMRd）状态确立为首个与肿瘤类型无关的ICB治疗生物标志物。随后，我们总结了大量证据，表明MMR状态是一个受环境和治疗压力影响的动态、依赖于具体情境的过程，而非一个固定的、二元的特征。因此，我们讨论了MMR状态的空间和时间异质性对癌症诊断和治疗的影响，MMRd肿瘤对ICB的不同反应，以及在部分MMR功能正常的“免疫冷”肿瘤中观察到的潜在益处。接着，我们探讨了利用MMR动态特性、通过烷化剂、药物抑制MMR机制以及应激介导的调节手段来模拟MMRd表型的策略，以期提高难治性肿瘤对免疫治疗的敏感性。最后，我们介绍了针对MMRd肿瘤的新治疗机会，包括Werner解旋酶抑制剂、无义突变介导的衰变阻断机制以及新抗原靶向疫苗。总体而言，将MMR视为一个动态且可靶向的生物学轴，可能会扩大免疫治疗的适用范围，并推动不同类型肿瘤的精准免疫肿瘤学发展。